美国学者提出氧衰老假说和干预策略

摘要

氧气从大气逐级转运至线粒体的全过程，即氧级联，是生理学中调控最为精密的体系之一。尽管相关机制研究已开展数十年，但该体系在 老年科学（Geroscience） 领域仍鲜有探究。这一研究空白值得重新审视。年轻机体遭遇缺氧应激（无论是环境性缺氧还是组织局部缺氧）时，会启动一套复杂的适应性应答：通过抑制合成代谢通路、优化线粒体功能、强化细胞质量控制系统，维持能量稳态。

随着年龄增长，抗血管生成信号上调，内皮代谢发生紊乱，整体肺泡通气与肺气体交换（通气‑血流匹配、弥散能力）效率下降。上述改变促使微血管稀疏，在组织层面形成程度轻微但持续存在的氧供给‑需求失衡，最终造成细胞功能失稳。

本文综述提出：氧稳态的逐步受损并不仅仅是衰老的伴随产物，同时也是分子损伤与机体功能衰退的驱动因素。本文基于韧性生物学视角剖析衰老状态下的氧级联，重点探讨线粒体电子漏、氧化应激放大效应、铁稳态失衡、铁死亡以及表观遗传重塑等机制。同时本文也讨论各类改变氧供给的干预手段，包括间歇性缺氧、高压氧疗法、低氧‑高氧交替训练。这类干预手段展现出适应性应用潜力，但也提示有益应激与机体损伤之间的安全窗口十分狭窄。

我们提出“氧衰老（Oxygenaging）” 作为统一理论框架：衰老伴随氧级联体系稳态的逐步丧失，将全身氧气转运过程与线粒体功能、基因组稳定性以及细胞韧性联系在一起。

1 衰老过程中的氧级联损伤

大气含氧量上升，是复杂多细胞生物得以演化的关键条件。氧气作为氧化磷酸化（OxPhos）的终末电子受体，在能量生成中不可或缺。因此，生物在演化中形成一套协同运作的复杂生理与分子系统，用于从空气中摄取氧气、通过血管系统将氧气输送至组织，并最终送达各组织器官的线粒体（方框 1）。这套系统在多个层面存在相互交织的双向调控关系（Pittman,2011；Hepple,2016），与已确立的衰老基因组及代谢标志特征密切相关（Lopez‑Otin 等人，2013；Lopez‑Otin 等人，2023）。大量文献（尽管资料较为零散）表明，氧气输送多级环节的功能异常，是衰老的重要诱因。本文将带读者沿着从大气到线粒体基质的氧转运通路逐步剖析：顺着氧分压在氧级联中的逐级下降展开论述；提出宏观转运系统的功能崩溃会向下传导，破坏分子层面的代偿机制，触发经典衰老标志，加速组织功能损伤。为阐释衰老导致细胞应对氧供给变化的韧性多因素减退，本文提出 \\ 氧衰老（Oxygenaging）\\ 这一概念框架，将全身生理学与老年科学联系起来。

氧级联起始于氧气吸入：大气中的吸入氧分数（FIO₂），经对流转运沿着支气管树抵达肺泡。在肺泡内形成肺泡氧分压（PAO₂），其数值高于静脉血氧分压，形成跨肺泡‑毛细血管膜的弥散驱动力，进而提升动脉血氧分压（PaO₂）。氧气进入血液后与血红蛋白结合，可用动脉血氧饱和度（SaO₂，动脉血血红蛋白氧结合位点被氧占据的百分比）描述。与血红蛋白结合的氧构成动脉总氧含量（CaO₂）的主体，另有少量氧以溶解态存在。心输出量（Q）驱动血流，将氧通过对流输送至组织；氧输送量 DO₂ = Q × CaO₂，代表输送到微循环的氧量。氧分压自微血管（PmvO₂）到组织间质（PisO₂）逐步降低，驱动氧气弥散进入细胞，最终抵达线粒体基质（PmitoO₂），氧化磷酸化在此发生。细胞内氧供给还受到氧结合球蛋白的调控，例如肌肉中的肌红蛋白、神经组织中的脑红蛋白。肌红蛋白促进细胞内氧弥散、缓冲氧供给波动；脑红蛋白则被认为可帮助细胞在缺氧或缺血应激下维持适应能力与细胞韧性（Wittenberg & Wittenberg,2003；Burmester 等人，2000）。目前人们对这些系统随衰老发生的改变尚不完全清楚，但它们也是氧稳态的重要组成部分。

氧级联通路可概括如下，见图 1A：FIO₂ → PAO₂ → PaO₂ → (SaO₂ & CaO₂) → DO₂ → PmvO₂ → PisO₂ → PmitoO₂

图 1氧衰老：一套系统水平的生理学框架及其器官特异性表现。(A) 多尺度氧级联。氧分压跨越不同生物尺度逐级下降，描述氧气从肺与心血管宏观输送，到组织微循环灌注、线粒体氧化磷酸化的全过程。(B) 稳态平衡进行性丧失。年轻机体可动态维持高韧性，匹配氧供给与代谢需求；老年机体韧性下降，出现供需失衡（体力活动不足、肥胖等环境因素会进一步加重失衡，图中未展示）。(C) 参与氧衰老的衰老标志，加速衰老进程。氧稳态进行性丢失与 12 项公认衰老标志中 6 项之间的双向相互作用示意图。(D) 脑部（近红外光谱 NIRS）。神经血管单元示意图，对比青年状态（周细胞完整、血管‑神经紧密耦联）与衰老状态：周细胞退变、内皮型一氧化氮合酶解耦联、血脑屏障渗漏，最终局部脑组织氧饱和度下降。(E) 肾脏（血氧水平依赖磁共振 BOLD‑MRI）。肾皮质‑髓质氧梯度分布图。衰老肾脏出现管周毛细血管稀疏、肾小管间质纤维化，弥散距离增加，造成髓质相对缺氧。(F) 皮肤（经皮氧分压 TcPO₂）。老年人皮肤面对最大热应激（44℃）时血管舒张反应减弱，原因是细胞外基质（ECM）僵硬度升高，血管扩张能力受限。(G) 骨骼肌（³¹P 磁共振波谱 ³¹P‑MRS）。线粒体效率与微血管再灌注对比。衰老骨骼肌磷酸肌酸恢复动力学变慢（磷酸肌酸恢复时间常数 PCr：老年 52 秒，青年 37 秒），同时伴随解耦联蛋白 UCP3 介导的轻度解耦联、呼吸超复合体不稳定。

氧级联的效率显著受生活方式与行为因素影响。规律运动可改善通气功能、心血管储备、微血管密度、内皮健康与线粒体氧化能力；长期静坐少动则作用相反（Hawley 等人，2014）。同样，肥胖会通过肺力学改变、全身炎症、内皮功能障碍、代谢灵活性下降，破坏氧稳态（Van Gaal 等人，2006；Dixon & Peters,2018）。因此，氧衰老不能简单看作仅由时序年龄决定的过程，而是生物衰老与终身环境暴露相互作用的结果。诸多衰老标志，包括线粒体功能障碍、炎症、细胞外基质重塑、细胞衰老，都会损害氧气转运与利用；反过来，氧稳态紊乱又会放大上述过程。因此本文提出，氧衰老属于生理学框架，描述分子衰老标志、组织生理、机体韧性之间的双向相互作用，而非单一因果通路。

氧衰老框架的核心观点：生理功能并不仅仅取决于绝对氧供给量，更取决于持续匹配氧供给与代谢需求的能力。年轻机体依靠通气、循环、微血管灌注、线粒体功能与氧感受通路之间高度协同的代偿维持这种平衡。因此氧衰老本身不等同于单纯缺氧状态；它反映维持氧稳态的代偿机制，在生理条件变化时韧性进行性减退。随着这种适应能力不断衰减，机体越来越难以匹配氧供给与能量需求，造成细胞功能受损、组织完整性破坏、生理储备下降（图 1B）。氧稳态受损既可以是衰老标志带来的结果，也可反过来促进衰老标志形成，形成不良正反馈环路，放大分子损伤、降低生理储备、加速功能衰退。

本文综述提出：氧衰老作为生理学框架，整合全身氧转运、组织氧供给、线粒体功能以及衰老的分子标志。氧衰老并非单一致病机制，而是强调氧级联通路韧性逐步丢失，与已知衰老过程相互作用、互相放大，最终造成机体功能减退、生理储备耗竭。氧衰老并不替代衰老标志理论；相反，氧稳态是一条生理主轴，与多个衰老标志交汇。氧输送与利用受损可诱发线粒体功能异常、慢性炎症、表观遗传重塑、营养感知改变、干细胞功能缺陷、细胞衰老；反过来，这些衰老标志同样会损害氧转运、氧感受与线粒体氧利用。所以，氧衰老可以理解为分子衰老标志之间发生相互作用、彼此放大的生理界面（图 1C）。

方框 1. 氧衰老的演化背景细胞演化史上最重要的事件是线粒体内共生，它大幅提升 ATP 生成能力，使大型基因组与复杂组织得以形成（Gray 等人，1999）。事实上，生命在元古宙（25 亿–5.38 亿年前）从无氧环境逐步演化到氧气水平显著升高的环境；这一时期大气与海洋氧气阶梯式上升，持续重塑地球氧化还原环境（Holland,2006）。氧环境变化为后生动物的起源创造条件，后生动物大约出现于 7.5 亿至 8 亿年前（Lyons 等人，2014）。随后细胞演化出保守的氧感受系统，包括缺氧诱导因子（HIF）通路：该通路调控血管生成、代谢与缺氧下细胞存活，其适应对象是氧供给的急性波动，而非长达数十年生命过程的长期稳态维持（Semenza,2012）。后生动物普遍存在 HIF 系统，也印证其古老演化起源（Rytkonen & Storz,2011）。在此演化背景下，主要 ATP 生成通路依赖氧化磷酸化，细胞因此持续暴露于氧气固有的化学反应活性，并产生活性氧（Imlay,2003）。比较基因组研究显示：(1) 末端氧化酶与双加氧还原酶由早期祖先间的水平基因转移塑造（水平基因转移指微生物之间遗传物质传递，区别于亲代传给子代的垂直遗传）（Brochier‑Armanet 等人，2009）；(2) 线粒体呼吸链氧 / 一氧化氮还原酶家族呈现复杂非线性演化轨迹（Ducluzeau 等人，2014）。生活史理论提出，动物必须将有限能量资源分配给生长、繁殖与躯体维持；衰老可以理解为生命晚期氧代谢调控系统稳定性丧失（Kirkwood,1977）。从这个角度看，衰老暴露的是以氧为基础的代谢系统固有的脆弱性，而不是一套原本就没有为长寿优化的系统发生故障（Speakman & Selman,2011）。

2 氧衰老第一步：肺气体交换

氧级联的起点是肺泡氧分压（PAO₂）。肺泡氧分压可以用简化肺泡气体方程计算（Stickland 等人，2013），完整形式包含各项标准变量：

式中：FIO₂为吸入氧分数（约 0.21）；PB 为大气压（海平面约 760 mmHg）；PH₂O 为体温下饱和水蒸气压（约 47 mmHg）；PaCO₂为动脉血二氧化碳分压，反映肺泡通气水平，CO₂会占据肺泡内空间、稀释氧气（正常值约 40 mmHg，习惯上作为肺泡 CO₂的替代指标，老年人群可出现轻微肺泡‑动脉 CO₂分压差）；R 为二氧化碳生成量与氧消耗量之比，即呼吸商（约 0.8）（Fenn 等人，1946；West & Luks,2016）。同一年龄人群个体差异很大；肺实质随年龄发生的结构完整性改变（Bachofen 等人，1973），决定肺泡气体向动脉血转换的实际效率，可用肺泡‑动脉氧分压差 P (A‑a) O₂衡量。

衰老造成肺实质重塑、弹性纤维自然丢失，肺弹性回缩力下降（Subramaniam 等人，2017）。对小气道的牵拉力减弱，导致气道提前闭合，在肺重力依赖区域尤为明显（Janssens 等人，1999；Sharma & Goodwin,2006）。弹性回缩力进一步下降阻碍氧的气体平衡，扩大肺泡与动脉血氧分压的正常差值。这些通气差但仍有血流灌注的区域，形成通气 / 血流比值（V/Q）低下区域，相当于功能性分流，肺泡与动脉血氧气无法完全平衡，P (A‑a) O₂增大，属于气体交换的动态损伤。

此外，衰老带来通气的力学限制：静息状态下常无明显临床症状，但通气储备下降，运动或应激状态下提升 PAO₂的能力受限（Johnson 等人，1991）。衰老显著放大这种固有的生理异质性；肺动脉氧合的空间异质性可用灌注分布对数标准差 SDQ 定量，该指标常用于多惰性气体消除技术（MIGET）研究 V/Q 异质性。衰老肺弹性回缩减退，气道提前闭合，V/Q 异质性升高。SDQ 由青年约 0.36 上升至老年约 0.47（Cardus 等人，1997），属于明显功能恶化，但仍远低于慢阻肺（COPD）的重度异质性（慢阻肺 SDQ 常＞0.8）。

早期预测模型（Cerveri 等人，1995）建立动脉血氧分压参考方程：

该经验公式提示，年龄是动脉氧合最强的通用预测因子；从中年到老年，PaO₂大约下降 15–20 mmHg。除年龄外，更高体质指数（BMI）与 PaCO₂升高独立关联动脉氧分压降低，很可能源于力学限制、通气 / 血流不匹配，伴随肺泡通气不足。

尽管肺部氧气转运早期已受损，但静息动脉氧合通常尚能维持：氧‑血红蛋白解离曲线上部呈平坦平台段，在较宽氧分压范围内血红蛋白几乎完全饱和。值得注意，氧感受与铁稳态之间的交互作用，会影响氧级联最早期环节，最终诱导线粒体毒性（本文后续讨论）。

\\ 缺氧性肺血管收缩（HPV）\\ 是一种自身调节机制：把血液从通气不良的肺泡分流走，优化 V/Q 匹配。但全身铁缺乏（衰老常见特征）可病理性放大 HPV 反应；铁缺乏抑制脯氨酰羟化酶结构域（PHD）酶，在肺内皮层面模拟缺氧信号（Frise 等人，2016；Frise & Robbins,2015）。老年人这种过度的 HPV 会进一步加重整体空间 V/Q 失衡，升高肺血管阻力，给右心室增加力学负荷，威胁氧级联下一步所必需的心输出量 Q（Cotroneo 等人，2015；Hartmann 等人，2023）。

3 氧衰老第二步：中心血流动力学

组织可利用的氧气由动脉氧含量 CaO₂决定；溶解态氧占比很低，因此 CaO₂主要取决于血红蛋白浓度 [Hb] 与 SaO₂。关系式如下（Treacher & Leach,1998）：

血红蛋白‑氧解离曲线呈 S 形，决定肺结构改变如何影响动脉氧合。血红蛋白 50% 饱和时对应的 PaO₂（解离曲线 P50，通常约 27 mmHg）（Kaminsky 等人，2013），在健康老年人并不会出现代偿性右移以促进组织释氧。单个红细胞在循环约 120 天生命周期内，不断消耗 2,3‑二磷酸甘油酸（2,3‑BPG），会出现解离曲线左移（氧亲和力升高）（Samaja 等人，1990）；但正常生理性衰老不会自主升高全身基础 2,3‑BPG 水平，无法形成代偿性右移（Humpeler 等人，1989）。衰老心血管系统缺乏基线水平的解离曲线右移来主动促进组织释氧，全身氧输送高度依赖局部代谢信号。

衰老肺内，低 V/Q、通气不足区域相当于功能性分流，将部分去饱和血液（例如血氧饱和度约 75%）汇入肺静脉循环；而通气良好区域无法通过过度通气代偿，产生高氧合血液（饱和度约 98%）。氧合血红蛋白解离曲线 S 形、上部平台平坦，高 V/Q 区域过度通气仅能小幅提升血红蛋白饱和度（West & Luks,2016）。相反，低 V/Q 区落在曲线陡直段，PaO₂轻微下降就会造成饱和度显著降低。两类血液混合后，老年肺的动脉饱和度明显下降，根源是通气不足区分流增加，同时高通气区缺乏代偿。对于基线 PaO₂本就因 V/Q 失衡受损的老年人，解离曲线的这种稳定性削弱 PAO₂与 PaO₂之间的关联（West & Luks,2016）。并且基线曲线没有预先适应以增强释氧，机体高度依赖急性应激（如运动时核心温度升高、局部酸中毒，即波尔效应）驱动曲线右移，避免组织严重释氧不足。健康衰老中这种解耦联的模型较少；但重症新冠感染时气体交换发生类似严重解耦联，可作为衰老肺渐进性功能衰退的典型病理对照（Ceruti 等人，2022）。

组织存活的关键变量是氧输送 DO₂，等于 CaO₂乘以心输出量 Q（Q 反映整体大循环，而非局部微血管灌注）（Treacher & Leach,1998）：

其中 Q = 心率 HR × 每搏量 SV。HR 代表变时性功能；SV 为左心室每次搏动射入动脉的血量。因此氧输送公式：

DO₂同时取决于血流量与 CaO₂；衰老时心输出量下降（尤其最大心率下降），成为峰值氧输送的主要限制因素。SaO₂下降等因素会进一步降低 CaO₂，加重这一缺陷，只要造血功能维持，血红蛋白浓度本身一般保持稳定。心血管结构衰退幅度很明确：最大心率大约下降 25%（青年约 200 次 / 分，老年约 150 次 / 分）；而 CaO₂相对降幅小得多。

4 氧衰老第三步：微血管弥散

从通气、肺弥散、心血管输送到外周氧摄取，氧级联整体性能可用最大摄氧量 VO₂max表示，由菲克方程计算：

式中 CvO₂为极量运动时静脉血的氧含量。年龄造成 CaO₂仅轻度下降。因此 VO₂max 受两大因素共同限制：中枢层面最大心率下降（Qmax 降低），加上外周氧摄取障碍。受前述上游缺陷影响，最大摄氧量 VO₂max 大约每 10 年下降 10%，这种衰减从根本上降低心血管整体功能储备（Betik & Hepple,2008）。理解外周摄取障碍，就需要聚焦微循环，这是氧衰老中受损最关键的环节。衰老伴随调控毛细血管灌注的信号网络进行性功能异常，无法匹配氧与营养供给和局部代谢需求。内皮、神经体液与代谢介导的血管舒张通路受损，微血管流量调控精度下降。同时慢性低度炎症（间质水肿、免疫细胞浸润、纤维化）进一步破坏毛细血管物质交换。因此即使血管结构大体完整、总血流量看似充足，老年人血管运动调节依然受损，出现灌注不均与微区域缺氧。

重要的是，上面菲克方程仅描述从循环血液中总摄氧量，不能捕捉微血管界面局部氧转运的空间异质性（Haseler 等人，2007）。稳态生理下，从血流摄取氧的速率 VO₂等于氧从微血管弥散进入细胞的速率。组织层面氧转运不只依赖对流输送，还包含从微血管到线粒体的弥散。该过程遵循菲克弥散定律，骨骼肌生理领域常用形式：

式中组织耗氧量 VO₂ = 有效氧弥散能力 DLO₂ ×（微血管氧分压 PmvO₂ − 线粒体氧分压 PmitoO₂）（Barstow,2019）。衰老状态下 DLO₂下降，原因包括微血管稀疏、内皮功能障碍（eNOS/NO 生物利用度降低），以及脑、肾、皮肤、肌肉等器官纤维化、周细胞覆盖减少，造成弥散距离增大（Hepple,2016；Ungvari, Tarantini, Donato 等人，2018）。运动充血时该限制会急剧加重：健康青年组织可快速募集毛细血管、扩张血管匹配代谢需求；老年微血管充血应答 “迟缓”。这种血管反应性减弱，是交感抑制不足、局部代谢信号受损共同造成，限制 PmvO₂的必要升高，在最需要氧的时候压缩弥散梯度。这种局部弥散衰竭，即使整体 Q、CaO₂尚可，VO₂也会急剧下降。局部弥散障碍缩小间质有效氧分压梯度，降低线粒体摄氧的驱动力。本文主要选用骨骼肌作为生物能量模型（非侵入检测手段成熟），但多个组织均观察到类似的线粒体衰老减退（Betik & Hepple,2008）。

衰老肌肉主动收缩时，微血管提供的细胞外氧分压，即间质氧分压 PisO₂，比年轻肌肉更低（Pittman,2011；Behnke 等人，2005）。该分压下降会限制氧化磷酸化最后一步，电子传递效率受损、电子漏增加（Genova & Lenaz,2015）。电子漏不仅降低 ATP 合成效率，也是慢性活性氧（ROS）生成的主要来源，驱动后文所述 “假性缺氧” 分子信号通路（Amara 等人，2007；Balsa 等人，2019）。

表 1 总结以上氧衰老三阶段。

TABLE 1. The “Oxygenaging” cascade: Sequential impairments in oxygen transport.

微血管损伤与衰老诱发的氧匮乏机制

5 微血管损伤与衰老诱发的氧匮乏

微血管结构与功能的衰竭，反映出有效血管生成所需代谢机制的深度崩坏。具体而言，内皮细胞与实质细胞在代谢特化上存在一种尚未得到充分重视的差异。内皮细胞的能量代谢主要依赖糖酵解，而非氧化磷酸化，这使其即便在低氧环境下仍可发生血管生成（Leung & Shi，2022；Du，2021；Dalal 等，2025）。衰老会通过糖酵解受损、线粒体功能障碍与氧化还原信号改变，破坏这种代谢特化，整体削弱内皮细胞迁移、增殖以及血管屏障重塑能力，而这些正是血管生成所必需的功能（Ungvari、Tarantini、Kiss 等，2018）。即便内皮细胞仍可感知氧气，但代谢功能异常会导致执行血管生成的分子机制失效（Wang 等，2025）。由此，内皮代谢衰竭构成氧级联中一个独特瓶颈，也解释为何单纯补氧或提高氧供给，难以逆转衰老带来的微血管功能损伤。

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