高压氧治疗在肿瘤中的作用综述

简易摘要

高压氧治疗让患者在高于大气压的环境下吸入近纯氧，以此提升组织氧合水平。该疗法现已用于多种组织氧供不足类疾病，以及部分放疗并发症。但它在肿瘤领域的应用仍存在争议：氧供提升可促进正常组织修复，而肿瘤对复氧的反应却复杂多变。肿瘤缺氧会诱发治疗抵抗、代谢重编程、免疫抑制，还会促使肿瘤侵袭性增强。本文综述高压氧治疗对肿瘤究竟是有益、有害，还是取决于生物学背景与治疗方案。现有证据不支持“高压氧会普遍加速肿瘤生长、复发、转移”这一观点，但也不足以将其单独作为抗肿瘤手段。最有力的临床证据支持它用于部分放疗所致组织损伤；而它作为抗肿瘤辅助手段的价值，尚处在研究阶段。未来研究需要明确：能否把握可测量、时间精准的复氧窗口期，让特定缺氧肿瘤对治疗变得更加敏感。

摘要

高压氧治疗（HBOT）通过在高于大气压条件下给予近纯氧，提升组织氧供给。尽管高压氧已经临床用于多种缺氧相关疾病以及部分放疗诱发的组织损伤，但它在肿瘤学领域仍颇具争议。本文整合缺氧诱导因子信号通路、氧化还原稳态、肿瘤代谢、血管重塑、免疫调节、细胞外基质重构、肿瘤干细胞特性、治疗敏感性相关证据，评价高压氧治疗作为一种依赖微环境背景的调节剂，对肿瘤与正常组织生物学产生的影响。现有的临床前与临床证据，不支持“高压氧会普遍促进肿瘤生长、复发、转移”这一传统观点；但现有证据同样不足以证明高压氧可作为广谱独立抗肿瘤疗法。最强临床证据来自晚期放疗所致正常组织损伤（尤其放射性膀胱炎）；而直接抗肿瘤、增敏治疗的证据大多还停留在临床前阶段，且高度依赖具体环境。部分实验模型显示：短暂复氧可以抑制缺氧相关信号通路、改变氧化还原与代谢适应、提升肿瘤对放疗或全身抗肿瘤药物的敏感性；但也有模型观察到细胞增殖增强、血管相关应答改变。未来研究应当采用标准化高压氧方案，直接或替代指标检测肿瘤氧合状态，引入机制性生物标志物；依据基线缺氧、氧化还原表型、肿瘤微环境特征对患者分层，并精准把控治疗时间窗口。高压氧治疗未来最有前景的定位，或许是基于生物标志物、严格把握时间窗口的药效学复氧策略，利用肿瘤短暂复氧的治疗窗口期发挥作用。

1 引言

高压氧治疗（HBOT）是一种临床干预手段：患者在高压舱内，压力高于标准大气压下吸入医用纯氧。需要区分高压氧的定义和某一套治疗方案选定的压力、氧浓度、暴露时长。临床高压氧一般指加压舱内给予高浓度氧气；具体治疗压力与暴露方案，随临床适应证不同而变化[1,2]。在肿瘤与放射性损伤研究中，常采用约2.0‑2.5绝对大气压（ATA），但这只是常用实验方案，并非高压氧的通用定义[2,3]。高压氧大幅提高血浆中物理溶解氧的含量，使组织氧输送超出仅依靠血红蛋白结合氧所能达到的水平[2,3]。这一生理效应奠定了它在组织缺氧、伤口愈合不良、缺血、感染、气体栓塞、放射性组织损伤等疾病中的应用基础[2‑4]。

除上述适应证外，高氧还可以调控氧化还原信号、炎症反应、血管生成、线粒体功能、免疫活性与细胞代谢。因此高压氧是生物学效应复杂的干预手段，作用高度依赖组织微环境[5‑8]。

这种复杂性在肿瘤中尤为突出：氧供水平是决定肿瘤表型与治疗应答的关键因素。持续性肿瘤缺氧会稳定缺氧诱导因子（HIF），驱动代谢重编程、血管生成、上皮‑间质转化、肿瘤干细胞表型、免疫抑制、侵袭转移，同时造成放疗、全身抗肿瘤药物抵抗[9‑12]。与之相反，短暂复氧会扰乱氧化还原稳态、线粒体代谢、血管功能、免疫细胞活性、细胞外基质结构，改变细胞对治疗损伤的敏感性[12‑17]。

因此高压氧不能简单理解为“补氧手段”，而是对肿瘤氧合与氧化还原稳态的短暂扰动；最终生物学结局受基线缺氧程度、血管与基质结构、代谢表型、抗氧化能力、宿主组织状态、治疗时间共同决定[12‑14,16]。

历史上，肿瘤患者使用高压氧一直存在顾虑：担心氧供升高会刺激肿瘤增殖、血管新生、复发和转移[18,19]。该顾虑并非纯理论：原本处于缺氧的肿瘤细胞发生复氧，本身就会产生短暂生物学应答，有可能利于恶性表型[18]。早期动物实验发现，从小鼠实体瘤缺氧区域分离的肿瘤细胞，复氧后肺转移定植能力短暂上升；缺氧最严重的亚群转移能力高于氧供较好区域的细胞[18]。该结果提示：缺氧转为复氧不一定全是获益，最终效应取决于肿瘤细胞亚群和微环境[18,19]。

但大量实验与临床研究并未观察到一致的促肿瘤效果，对“高压氧用于肿瘤本身就不安全”这一传统观点提出质疑[3,20]。近年研究更多关注其减轻肿瘤缺氧、重塑肿瘤微环境、改善药物渗透、增强放疗细胞毒性、调控氧化还原信号、提升部分抗肿瘤药物应答的潜力[16,21]。但这些效应异质性很强，不能在所有肿瘤类型、疾病阶段、治疗方案、高压氧方案下一概而论。

所以核心问题不是“高压氧对肿瘤有益还是有害”，而是在哪种生物学与治疗条件下，复氧会带来有害、中性或是可以被治疗利用的效应。本文将高压氧视作依赖微环境背景的肿瘤‑正常组织调节剂，整合缺氧诱导因子信号、氧化还原调控、代谢、血管免疫应答、细胞外基质、肿瘤干细胞、治疗抵抗的相关证据；重点调和两种矛盾观点：一方面担忧促进肿瘤生长，另一方面认为可控复氧可以打破缺氧介导的耐药、增强部分抗肿瘤疗法[16,18,19]。

2 氧气：能量代谢、氧化还原稳态与组织功能的核心调控因子

氧气是有氧代谢必需物质，是细胞、组织稳态的核心决定因素。在线粒体内，分子氧作为电子传递链终末电子受体，实现氧化磷酸化，高效生成三磷酸腺苷（ATP）。缺氧条件下细胞也可以通过糖酵解产生ATP，但高代谢活性组织要维持持续功能，主要依靠线粒体氧化代谢[8,22]。

组织氧合是肺气体交换、循环灌注、血红蛋白携氧共同作用的结果。氧气经肺泡摄取，跨过肺泡‑毛细血管膜，可逆结合血红蛋白，输送到外周组织。氧气释放受局部氧分压、二氧化碳、pH、温度、2,3‑二磷酸甘油酸动态调节，匹配局部代谢需求[23]。高压氧显著提升血浆物理溶解氧，使缺氧组织获得远超单纯血红蛋白转运所能提供的氧输送[2,3]。

除参与能量代谢，氧气还调控氧化还原信号、免疫防御、血管适应与组织修复。线粒体、NADPH氧化酶等酶系统产生的活性氧（ROS），不只是毒性代谢产物，同样也是信号分子。适宜浓度活性氧参与调控增殖、分化、炎症、应激适应、细胞存活通路[7,8]。氧依赖氧化机制也是固有免疫的关键，例如中性粒细胞、巨噬细胞通过呼吸爆发杀灭病原体。损伤组织中，充足氧供维持成纤维细胞活性、胶原合成、修复性血管新生、基质重塑、上皮修复，是组织再生与伤口愈合的必要条件[6,24]。

> 图1 高压氧治疗对病理组织的修复作用示意图：缺氧/组织损伤带来的主要改变，以及高压氧的调控效果。提升组织氧供后，高压氧可以激活成纤维细胞、促进胶原合成、血管新生与微血管重塑、改善组织灌注、增强白细胞氧依赖杀菌能力、促进上皮与结缔组织再生。上述过程共同促进缺氧、缺血、放疗损伤的正常组织伤口愈合与功能恢复。（BioRender绘制）

细胞感知氧水平的通路严密调控细胞适应氧环境，其中缺氧诱导因子（HIF）居于核心地位。缺氧条件下HIF蛋白稳定，启动转录程序，促进血管生成、促红细胞生成、糖酵解代谢、细胞存活，帮助细胞适应低氧[25]。短暂缺氧时，这套应答具备生理保护意义；但肿瘤微环境中HIF持续激活，会驱动代谢重编程、血管生成、恶性进展、抗肿瘤治疗抵抗[9,12]。复氧不仅改变组织氧分压，还会重编程细胞适应缺氧的整套信号网络[19,25]。

氧气的生物学效应存在剂量、时长、环境依赖性。过量或持续高氧会加重氧化应激，造成脂质、蛋白、DNA、线粒体损伤；而适度升高活性氧可作为适应性信号[8,26]。这点在肿瘤学中尤为重要：肿瘤本就存在固有氧化应激、代谢异常、缺氧相关信号、代偿抗氧化系统，会显著改变高压氧复氧带来的应答[12,14]。

3 高压氧：组织修复、氧化还原生物学与微环境调控的交汇点

肿瘤领域对高压氧的争议，根源在于：高氧在受损正常组织和恶性肿瘤中产生的结果截然不同。在缺血、放疗损伤的正常组织，氧供改善促进胶原合成、成纤维细胞功能、白细胞活性、血管新生、组织再生等修复过程[6,27]。但在肿瘤内部，氧供变化作用于一个长期缺氧、代谢紊乱、血管畸形、氧化应激、持续治疗选择压力塑造的微环境。肿瘤持续性缺氧稳定HIF‑1α、HIF‑2α，激活VEGF介导血管生成信号、糖酵解重编程，诱导上皮‑间质转化、干细胞样表型，造成免疫抑制和治疗抵抗[9,11,12]。

因此，不能想当然认为复氧会复制正常组织中的修复效应；根据肿瘤表型与治疗背景，复氧既可以打破缺氧带来的适应，也可以诱发全新生物学应答[12,16,19]。

重点：复氧本身，就可能对部分肿瘤细胞产生不利生物学效应。实体瘤长期/间歇性缺氧区域内的肿瘤细胞承受巨大代谢与选择压力；恢复供氧并不会让细胞立刻回到持续常氧肿瘤细胞的表型。实验证实，取自缺氧区域的肿瘤细胞复氧后，转移定植能力会短暂上升；提示缺氧‑复氧转换会短暂强化转移相关表型[18]。复氧还会改变活性氧生成、细胞周期、代谢活性、氧敏感信号通路；结局取决于之前缺氧的严重程度、持续时间、肿瘤细胞的适应状态[19]。

所以慢性缺氧、急性复氧、持续常氧是三种完全不同的生物学状态，不能简单看作氧含量高低之别。高压氧造成的是间歇性、时间限定的组织氧扰动，并非肿瘤微环境永久恢复正常[18,19]。

高压氧联合抗肿瘤治疗最重要的机制假说之一就是放疗增敏。依据氧固定假说：分子氧可以和放疗产生的DNA自由基反应，把原本可逆的损伤固定为致死性化学损伤[28]。缺氧状态下，放疗自由基更容易被还原，不会形成永久损伤，带来放疗抵抗[29]。短暂提升肿瘤缺氧区域氧分压，就可以提高放疗生物学效应。但该获益高度依赖治疗时序：放疗必须和肿瘤高氧窗口期重合，复氧才有价值[28,29]。

血管应答同样体现正常组织和肿瘤的巨大差异。缺血受损正常组织中，高氧促进修复性血管生成、胶原沉积、组织灌注、内皮应答[6,27,30]。但肿瘤内血管增多不等于促肿瘤血管生成：肿瘤慢性缺氧本身就激活HIF‑VEGF通路，生成结构畸形、功能差的肿瘤血管。复氧可以改变这种促血管生成信号环境；部分条件下带来血管重塑、血管正常化，改善组织灌注、间质压力、药物递送与免疫细胞浸润[13,21]。因此，不能单独看某一个血管标志物就判定高压氧在刺激肿瘤，必须同时结合肿瘤氧合、灌注、生长动力学、治疗应答综合解读[13,21]。

氧化还原调节是高压氧生物学第二大核心。高氧提升活性氧、活性氮的生成，改变胞内氧化还原信号[26,31]。扰动带来的结局取决于暴露强度、时长、线粒体功能、抗氧化能力、组织基线氧化状态。正常组织中，适度活性氧参与伤口修复、炎症调控、成纤维细胞应答、血管适应[7,24]。

肿瘤细胞长期处于高氧化应激，来自癌基因信号、线粒体异常、快速增殖、炎症、反复缺氧‑复氧循环。很多肿瘤通过NRF2通路、谷胱甘肽‑硫氧还蛋白系统、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、代谢氧化还原缓冲提升抗氧化能力代偿损伤[12,14]。因此，高压氧带来的氧化应激有可能超出部分肿瘤细胞的缓冲上限；抗氧化能力强大的肿瘤则更能耐受短暂高氧。基线氧化还原表型，是决定肿瘤对高压氧应答的重要因素。

缺氧同样造成肿瘤微环境免疫抑制。HIF相关信号诱导免疫抑制髓系表型，通过CD39/CD73轴升高胞外腺苷，抑制细胞毒性T细胞功能[15]。复氧可以减弱部分缺氧介导的免疫抑制，间接改变抗肿瘤免疫。越来越多临床前研究提示高压氧可以改变免疫细胞浸润、基质结构，在部分模型中提升免疫检查点抑制剂疗效[16]。这些发现尚属初步，但说明高压氧的影响不止氧分压本身，还重塑肿瘤微环境的免疫‑代谢特征。

细胞外基质重塑是缺氧、血管功能异常、治疗抵抗的另一交汇点。缺氧肿瘤常出现胶原大量沉积、基质变硬、赖氨酰氧化酶活性升高、间质高压、灌注受损，形成物理与生化屏障，阻碍免疫细胞浸润和药物渗透[17]。通过改变缺氧驱动的基质信号、血管‑基质相互作用，研究者提出高压氧可以改善药物递送，尤其适合联合免疫治疗或给药载体[16,21]。该设想对严重缺氧、基质致密、灌注差的肿瘤有潜在价值；但缺少人体可重复重塑该屏障的直接临床证据。

综上：高压氧不能一概而论为促肿瘤或者抑肿瘤。效应取决于肿瘤表型、基线缺氧、氧化还原能力、微环境、治疗时机。它在肿瘤学最合理定位，是可控的辅助手段，利用一段生物学明确的复氧窗口期，而不是作为单独抗肿瘤疗法[3,16,19]。

 > 图2 肿瘤领域高压氧的背景依赖性生物学效应总览。高压氧潜在治疗效应：降低缺氧、放疗/化疗增敏、抑制HIF通路、改变糖酵解代谢、降低干细胞特性、调节免疫、调控血管；同时对放疗损伤的正常组织起到修复。潜在风险：如果复氧和抗肿瘤治疗时序不匹配，部分肿瘤可出现增殖升高、血管标志物改变、氧化还原适应性上调，治疗获益消失。最终净效应由肿瘤表型、基线缺氧、氧化还原能力、微环境、治疗时机共同决定（BioRender绘制）。

4 高压氧与肿瘤生长：重新审视肿瘤学长期存在的顾虑

氧供和血管信号是肿瘤生物学的核心，所以一直存在高压氧会加速肿瘤生长的担忧。但现有实验与临床文献不支持高压氧普遍促进肿瘤生长、复发、转移；但证据异质性高，尚不能得出绝对安全的结论[3,20]。

另外一层复杂性：低氧并不总是促进肿瘤生长。严重持续缺氧会抑制氧化代谢和生物合成，限制肿瘤增殖；当代偿机制不足时，造成细胞周期阻滞、静息甚至死亡。但缺氧同时筛选出一批肿瘤细胞亚群：具备代谢适应、抗应激、侵袭、治疗抵抗能力。所以肿瘤局部缺氧，通常和治疗抵抗、恶性表型相关[19,32]。

最近临床前研究还发现一个看似矛盾的现象：和肿瘤局部缺氧不同，全身性缺氧可以抑制多种实体瘤模型的肿瘤生长，机制和嘌呤代谢紊乱、从头嘌呤合成被抑制相关；提示特定条件下氧限制可以对肿瘤形成代谢枷锁[33]。⚠注意该结果来自尚未同行评议的预印本；全身性缺氧和实体瘤内部空间分布不均的局灶缺氧生物学并不等同。不能把“全身缺氧抑制肿瘤”解读为“肿瘤局部缺氧是保护性因素”；它只说明氧的作用取决于缺氧严重程度、时长、空间分布、生理背景，可以同时施加代谢限制，又筛选恶性表型[19,32,33]。

解读实验结果，必须结合肿瘤类型、模型、氧暴露条件、基线缺氧、同步治疗。结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤模型结果差异很大：有的未见肿瘤加速或逆转缺氧相关恶性表型，部分模型观察到增殖、血管标志物升高[20,34‑37]。下面分肿瘤类型阐述差异，以及对治疗敏感性、支持治疗的启示。

4.1 临床前模型：高压氧不会加速前列腺肿瘤生长

前列腺癌模型总体不支持“高压氧加速肿瘤”假说。LNCaP、PC‑3前列腺癌细胞小鼠异种移植模型中，反复高压氧暴露，相比对照组没有带来肿瘤持续增大、血管生成增强[34,38]。潜伏型前列腺癌模型同样没有看到高压氧促进肿瘤进展；该结果对前列腺癌放疗后出血性膀胱炎使用高压氧有重要参考意义[39]。

体外实验生物学应答更加复杂：高压氧降低DU‑145细胞增殖速率，对PC‑3作用较弱；同时以药物依赖方式改变化疗敏感性：提升紫杉醇敏感性，多柔比星轻度增敏，顺铂应答无明显变化[40]。高压氧会扰动LNCaP细胞周期：DNA合成增加，G2/M期细胞蓄积[41]。不能单独把周期改变解读为促肿瘤，细胞周期分布改变同样会改变细胞对细胞毒性药物的敏感性。

综上，前列腺癌模型未见一致促瘤效应；证据以临床前为主，尚不足以证明高压氧具备抗肿瘤疗效[34,38‑41]。

4.2 透明细胞肾细胞癌：VHL‑HIF轴与高压氧

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）非常适合研究氧供‑HIF通路关系：其分子发病机制常伴随VHL（冯·希佩尔‑林道）抑癌基因丢失/失活。正常氧感知下，pVHL介导HIF‑α亚基蛋白酶体降解。VHL功能缺失后，即便氧供并不严重缺乏，HIF信号（尤其HIF‑2α）异常稳定，持续激活血管生成、代谢重编程、细胞存活、肿瘤进展转录程序，即假性缺氧表型，是大量透明细胞肾癌的核心特征，也是HIF‑2α靶向药的理论基础[42,43]。

该生物学特征直接影响高压氧的潜在效果：如果HIF稳定主要来自微环境缺氧，复氧可以减弱氧依赖HIF信号。但VHL缺陷的透明细胞肾癌，仅仅提升氧供不足以使HIF‑2α恢复正常，因为负责氧依赖性降解HIF的分子机器已经损坏。因此，仅靠提升肿瘤氧分压无法预判高压氧在ccRCC中的效果。

直接评估高压氧作为ccRCC抗肿瘤手段的实验证据非常稀缺，目前无法得出确定治疗价值。透明细胞肾癌是重要范例：假性缺氧的遗传背景，决定复氧能否实质性改变肿瘤生物学。未来需要直接研究高压氧是否调控ccRCC中不依赖HIF的氧化还原、代谢、血管、免疫通路，VHL状态如何影响短暂复氧的生物学应答[42,43]。

4.3 肺癌模型：高压氧抑制缺氧驱动的肿瘤进展

肺癌临床前实验提示高压氧可以拮抗部分缺氧带来的恶性表型。A549异种移植模型中，高压氧改善肿瘤氧合、抑制肿瘤生长；同时CD31阳性血管结构增多、凋亡（裂解caspase‑3）增加[44]。该结果很关键：血管标志物上升，却伴随肿瘤抑制；说明单独血管标志物升高不等于促肿瘤血管生成。

非小细胞肺癌机制研究进一步证实缺氧信号与代谢重编程参与应答。缺氧非小细胞肺癌细胞中，高压氧抑制HIF‑1α/PFKP通路，减弱糖酵解、过度增殖、上皮‑间质转化[45]。A549、H1299细胞实验显示高压氧改变缺氧相关糖代谢（糖摄取、乳酸生成、丙酮酸、ATP代谢）；过表达HIF‑1α可以逆转该效应，证明效应依赖HIF‑1α介导的代谢调控[46]。

CoCl₂化学诱导缺氧模型提供补充证据：高压氧可以削弱缺氧带来的迁移、侵袭、上皮‑间质转化、凋亡抵抗，改变Bcl‑2/Bax、GRP78表达[47]。说明复氧同时作用于多条缺氧适应通路，并非单一通路介导。

其他高氧干预（不等同高压氧）的肺癌实验：吸入高氧抑制转移、延长生存，机制和MYC/SLC1A5调控代谢、谷氨酰胺利用相关[48]。证明提升氧供可以破坏慢性缺氧建立的代谢依赖，但机制与高压氧并不完全等同。

综上，肺癌临床前模型提示高压氧可以削弱部分缺氧相关代谢、侵袭表型；但尚无临床证据证明抗肿瘤疗效[44‑47]。

4.4 结直肠癌实验模型：高压氧增强抗肿瘤治疗应答

结直肠癌现有实验证据不支持高压氧天然促进肿瘤生长。结直肠癌肝转移小鼠模型，每日高压氧并不会增大转移灶，也未见不良微血管进展[49]。早期时间点可见肿瘤坏死、增殖短暂变化，但效应不能持续；不支持该模型中存在持续性促肿瘤。

联合抗肿瘤治疗时价值更突出。化学诱导结直肠肿瘤模型，高压氧联合5‑氟尿嘧啶，对比单纯化疗，使异型隐窝凋亡增多，缺氧、干细胞标志物HIF‑1α、CD44表达下降[50]。提示复氧可削弱缺氧介导的生存、干细胞程序，提升细胞毒性药物敏感性。

也开展给药载体联合策略：结直肠癌肝转移模型，SMA‑吡柔比星胶束抗肿瘤活性优于游离吡柔比星；叠加高压氧后疗效进一步提升[51]。推测氧供改变蒽环类药物损伤发生的氧化还原微环境，但该解释仅为推论，并未被实验确证。

机制实验：单纯高压氧或联合褪黑素，可诱导结直肠肿瘤凋亡、抑制增殖、下调HIF‑1α，抑制AKT、糖酵解通路、干细胞通路，逆转上皮‑间质转化[52]。这种多靶点效应符合“短暂复氧干扰肿瘤多条缺氧适应程序”的总体观点。

总结：结直肠癌研究没有观察到一致促瘤效应，作为部分治疗的辅助手段展现潜力；证据仍局限于临床前[20,50‑52]。

4.5 乳腺癌：放疗损伤管理与氧相关肿瘤生物学

乳腺癌领域高压氧临床文献，主要聚焦晚期放疗毒性的对症处理，而非直接抗肿瘤。观察性、前瞻性研究报道高压氧改善乳房/手臂疼痛、水肿、感觉过敏、肩关节功能、纤维化，减轻总体症状负担。荷兰大样本乳腺癌放疗后晚期毒性队列：高压氧减轻乳房、手臂疼痛症状，改善多项生活质量；不良反应多可逆，如短暂近视、轻度气压伤[53]。患者报告结局同样提示疼痛、水肿、皮肤症状、功能不适得到改善[54]。

证据汇总提示存在临床获益，但文献本身存在明显局限。一篇纳入超过1300例患者的系统综述认为高压氧可减轻局部晚期放疗毒性（疼痛、纤维化、淋巴水肿、活动受限），同时指出研究异质性大、样本偏小、非随机、偏倚风险高[55]。随机对照研究结论更加审慎：乳腺癌放疗后晚期局部毒性女性，意向性治疗分析中，分配高压氧组疼痛无显著下降；因为很多受试者并未完成治疗；但完成高压氧的受试者，纤维化显著减轻，疼痛与纤维化均得到改善[56]。针对乳腺癌相关上肢淋巴水肿的小样本研究提示肢体体积、组织特征有改善趋势，但样本和对照不足，无法下确定结论[57]。

跳出支持治疗，临床前模型提示高压氧不一定促进乳腺癌进展，部分模型展现抗肿瘤效果。MDA‑MB‑231三阴性、BT‑474异种移植模型，高压氧抑制肿瘤生长，降低增殖活性；MDA‑MB‑231同时减轻转移负荷，下调N‑钙黏蛋白、Axl等上皮‑间质转化标志物。但同一模型下，高压氧并没有增强5‑氟尿嘧啶疗效，提示复氧‑化疗相互作用高度依赖肿瘤表型与治疗方案[35]。

乳腺癌直接抗肿瘤临床证据仍然有限；异种移植实验提示部分模型可抑制肿瘤生长、转移表型；临床证据主要支持用于晚期放疗毒性，不是治疗肿瘤本身[35]。一篇高压氧联合化疗、生酮饮食、热疗的多模式病例报告，无法分离高压氧单独效应，仅用于产生研究假设[58]。

4.6 黑色素瘤实验模型

黑色素瘤是一个同时涉及肿瘤细胞行为、肿瘤微环境的模型，高压氧直接实验证据仍然有限。早期B16黑色素瘤C57BL小鼠移植实验：高压氧不刺激原发肿瘤生长，也不促进转移扩散；整套模型没有出现一致促瘤效应，部分组别出现轻微抑制趋势。但该研究年代较早，实验设计有限，很难套用到现代黑色素瘤治疗联合方案[59]。

较新的在体实时EPR氧分压检测B16‑F10黑色素瘤：基线肿瘤氧分压约9 mmHg；常压100%吸氧提升到约26 mmHg；2ATA条件100%吸氧提升至约50 mmHg；减压后氧合效果部分保留。重要的是，另一实体瘤在完全相同条件下氧合几乎无提升；说明不同肿瘤对高压氧的氧输送存在巨大异质性[60]。实验证明高压氧可以显著改变部分黑色素瘤缺氧状态，但并未证明抗肿瘤疗效。鉴于黑色素瘤免疫‑血管‑基质微环境高度复杂，后续需要研究这种氧合改变是否影响免疫细胞浸润、炎症信号、转移行为、免疫检查点抑制剂应答。

4.7 胶质母细胞瘤与胶质瘤：高压氧双重效应

胶质母细胞瘤、胶质瘤最能体现高压氧的背景依赖性生物学：既有治疗增敏效果，也有部分模型出现增殖增强。肿瘤缺氧是胶质母细胞瘤核心特征，介导放疗抵抗、化疗抵抗、干细胞表型、侵袭、复发。因此高压氧主要被研究作为辅助手段：短暂升高肿瘤氧合，削弱缺氧介导耐药[61,62]。

转化与实验研究提示提升氧供可以通过HIF通路、氧化还原状态、代谢、干细胞特性提升治疗敏感性。在复氧期间或紧接着复氧实施放疗，高压氧可以改善肿瘤氧合，增强电离辐射杀伤效果[61,62]。体内外胶质母细胞瘤模型中，高压氧降低肿瘤干细胞形成，提升替莫唑胺、放疗敏感性[63]。

患者来源胶质母细胞瘤细胞同样观察到高氧增敏：高压氧抑制增殖，下调HIF‑1α，改变糖代谢，升高胞内活性氧，激活炎症小体信号，二维、三维培养均提升放疗敏感性。有意思的是同一实验看到小胶质细胞被放射保护；提示脑微环境中恶性、非恶性细胞对高氧应答不一样[64]。

高压氧也改变胶质母细胞瘤微环境免疫组分：模型中巨噬细胞由促肿瘤M2样向M1样表型偏移；胶质母细胞瘤细胞活力下降，凋亡增加[65]。提示复氧效应不只是肿瘤细胞自身通路，还重塑免疫、基质组分。

临床证据少，解读必须谨慎。综述总结胶质瘤、脑转移瘤研究，提出高压氧可用于放疗增敏与综合治疗，但临床文献样本小、异质性高[66,67]。一项临床研究，高压氧后立刻调强放疗联合化疗，方案可行、毒性轻微；中位总生存22.1个月，2年总生存率46.5%，无进展生存率35.4%[68]。但多模式联合设计、样本有限、缺少严格对照，无法证明高压氧独立疗效。

重要的是：胶质瘤模型中高压氧效应并不全是抑瘤。颅内GL261模型中，高压氧使肿瘤生长加快，Ki‑67、CD34、微血管密度上升，凋亡减少[36]。另一些研究观察到胶质母细胞瘤增殖上升，但同时HIF‑1α/HIF‑2α‑Sox2通路被抑制、干细胞特征下降、化疗敏感性升高[37,69]。这说明：复氧一方面解除缺氧对增殖的抑制，另一方面降低缺氧带来的干细胞表型与耐药[36,37,69]。

4.8 肿瘤支持治疗：高压氧治疗放疗诱发组织损伤

很多肿瘤场景，高压氧被作为放疗损伤对症支持手段，而不是直接抗肿瘤干预。盆腔放疗后这点尤其突出：放射性出血性膀胱炎，是肿瘤幸存者中研究最多的高压氧适应证之一。放疗后组织灌注受损、缺氧、纤维化、修复能力差；高压氧提升组织氧，促进新生血管、成纤维细胞、上皮修复，重建组织完整性[70]。要把这个支持治疗逻辑，和“短暂肿瘤复氧提升抗肿瘤敏感性”这个证据尚薄弱的假说严格区分。

放射性出血性膀胱炎临床证据最为充分。回顾性研究显示前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌放疗后出血性膀胱炎，高压氧可实现血尿完全或部分缓解[71]。范围综述+meta分析共602例患者，84%患者血尿部分或完全消退，有随访记录的病例14%复发[72]。后续meta‑分析纳入556例，约90%症状改善，55%血尿完全缓解[73]。尽管患者选择、高压氧方案、结局定义、研究设计差异大，对比受限，但证据支持对部分放射性出血性膀胱炎患者临床获益。

随机临床试验进一步夯实证据：RICH‑ART试验及其长期随访证实晚期放射性膀胱炎高压氧治疗，患者报告尿路症状持续改善，总体耐受性良好[74,75]。多中心登记数据同样证实血尿、尿路不适、患者报告生活质量改善[76]。总而言之，放疗损伤的临床证据强度，远高于高压氧直接抗肿瘤。

小样本病例系列、病例报告提供补充证据，但证据等级低。高压氧可改善复杂基础病患者严重放疗相关血尿[77]。单中心回顾放射性出血性膀胱炎、放射性直肠炎：LENT‑SOMA评分下降；可评估出血性膀胱炎患者，81%血尿完全缓解，18%部分应答[78]。结果与大文献一致，但不能替代随机对照证据。

> 表1：不同肿瘤场景下高压氧临床前与临床证据对比

综上，放射性膀胱炎是肿瘤领域高压氧证据最强的适应证，属于支持治疗。应当把该支持治疗用途，和尚以临床前为主的直接/辅助抗肿瘤研究明确区分。

5 当前挑战与未来方向

高压氧向肿瘤临床转化面临诸多局限：治疗压力、暴露时长、次数、频率、高压氧与抗肿瘤治疗间隔方案差异巨大[3,16,61]。另一大短板：缺少肿瘤氧合直接测量或者经过验证的替代标志物；很难判断研究结果不一致是生物学无效、复氧不充分，还是时间窗口不对[9‑10,12]。人体研究证据也大多集中于放疗后正常组织损伤，而不是肿瘤控制终点[3,16,61]。

未来应当把高压氧视作可测量的药效学复氧干预手段，结合基线缺氧，直接或用替代指标检测复氧应答。潜在生物标志物包括HIF调控信号、氧化还原‑代谢状态、血管功能、免疫组成、基质结构[9,12‑13,15,17]。依靠这些指标筛选更有可能从短暂复氧获益的肿瘤表型，实现基于生物学特征的患者分层。

治疗时序至关重要，高压氧生物学效应随时间动态变化[16,61,68]。需要测定肿瘤复氧的幅度、持续时间，把抗肿瘤治疗和这个可测量的窗口期对齐[16,61,68]。目标不是把高压氧做成普适抗肿瘤药；而是找出存在可重复复氧窗口期的、有生物标志物特征的肿瘤，在窗口期降低治疗抵抗，提升药物敏感性。

同时承认本综述局限性：本文属于叙述性综述，不是系统综述；整合机制、临床前、转化、临床证据，主题围绕肿瘤高压氧的背景依赖性效应、肿瘤缺氧‑复氧、HIF、氧化还原代谢、血管免疫、干细胞、放疗损伤。本文没有预先注册系统综述方案，没有穷尽数据库检索，没有正式偏倚风险评估，没有定量证据合成。文献筛选与解读存在选择偏倚；高压氧领域包含大量异质性肿瘤模型、方案、适应证。写作更侧重提供机制、临床解读价值，部分阴性结果、表征不完善的研究占比会偏低。本文结论属于批判性叙述综合，目的是梳理生物学模式、矛盾点、研究优先级，不是对疗效安全性做正式定量估计。

6 结论

高压氧在肿瘤学中的应用高度依赖生物学背景。综合现有证据：不支持高压氧普遍促进肿瘤生长、复发、转移；同样证据也不足以把高压氧作为广谱抗肿瘤疗法。生物学效应取决于肿瘤特征：基线缺氧、遗传代谢表型、氧化还原能力、血管基质架构、治疗时机。解读高压氧对肿瘤的影响，不能一概而论，必须放在该肿瘤特有的生物学、治疗背景下分析。

现阶段，高压氧在肿瘤领域证据最充分的用途，是处理部分放疗诱发正常组织损伤，尤其晚期放射性膀胱炎。它潜在的直接抗肿瘤价值，更适合定位为：依靠生物标志物、严格把控时间窗口的辅助手段，将治疗诱导的肿瘤复氧与抗肿瘤治疗协同起来。要厘清该潜力，必须做到高压氧方案标准化、客观评估肿瘤氧合、整合机制生物标志物、前瞻性研究治疗时序与患者筛选。

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