微压氧作用和机制

在适当高压（1266‑1317 hPa）、氧浓度35‑40%条件下进行轻度高压氧暴露，可以为细胞和组织提供充足氧供，改善氧化代谢，同时避免气压伤与活性氧过度生成。动物实验显示，轻度高压氧干预能够抑制和（或）改善大鼠代谢综合征及2型糖尿病、高血压等生活方式相关疾病；可促进大鼠生长过程中骨骼肌氧化能力提升，抑制小鼠骨骼肌氧化能力随年龄衰退；还可减缓帕金森病模型小鼠黑质多巴胺能神经元丢失。本文综述轻度高压氧暴露对部分代谢类疾病的有益作用，并对该领域未来前景进行展望。

Ishihara, A. Mild hyperbaric oxygen: mechanisms and effects. J Physiol Sci 69, 573–580 (2019). https://doi.org/10.1007/s12576-019-00678-5

 引言

氧气是绝大多数细胞能量生成所必需的物质，由血管内的红细胞完成运输。与红细胞内血红蛋白相结合的氧气称为结合血红蛋白氧；溶解于血浆中的氧气称为溶解氧。虽然溶解氧的含量低于结合血红蛋白氧，但由于直接溶解在血浆中，即便毛细血管管腔极度狭窄，溶解氧依然可以输送至外周细胞，尤其脑、心脏、眼部组织（图1a）。

> 图1 示意图：常压(a)与轻度高压氧(b)条件下，血管内结合血红蛋白氧与溶解氧的分布。红细胞内富含血红蛋白，1分子血红蛋白最多可结合4分子氧气（结合血红蛋白氧）；另一部分氧气溶解于血浆（溶解氧），溶解氧含量低于结合血红蛋白氧。提升环境压力和（或）氧浓度可以提高机体总氧含量，尤其提升血浆溶解氧水平。并且由于直接溶解于血浆，即使毛细血管极细，溶解氧仍可输送至外周细胞，特别是脑、心脏和眼部的细胞。

提高环境压力和（或）氧浓度能够提升体内氧含量，尤其是血浆溶解氧水平[1‑2]（图1b）。在1266‑1317 hPa、氧浓度35‑40%条件下进行轻度高压氧暴露，可改善实验动物原本低下的氧化代谢水平，进而抑制代谢综合征[3]，以及2型糖尿病[4]、高血压[5]等生活方式相关疾病[6]。

但压力升高、氧浓度提升也会带来不良反应，包括气压伤、组织器官内活性氧过量生成。临床常规高压氧治疗采用100%纯氧，压力2026‑3039 hPa，存在诱发近视、白内障的风险[7‑9]。有研究报道：豚鼠每周2次、每次2‑2.5 h，在2534 hPa、100%氧条件下累计干预达100次，可诱发白内障[7]。同样，人体每日一次、每次90 min，在2026‑2534 hPa、100%氧条件下干预150‑850次后，可出现晶状体近视与白内障改变[8]；但仅干预48次（2534 hPa，每次90 min）时该现象很少出现[9]。高压氧治疗会使小鼠体内浸润性炎症细胞增多[10]，还会造成大鼠[11‑12]、家兔[13]、人体[14]活性氧过量产生。活性氧过量在众多疾病及其并发症发病机制中起到关键作用；自由基大量生成、氧化应激升高与动脉粥样硬化、白内障、视网膜病变、心肌梗死、高血压、糖尿病、肾衰竭、尿毒症密切相关[15‑17]。此外，无论压力高低，氧浓度＞40%的给氧方案均存在不良效应，例如可通过活性氧损伤大鼠红细胞，降低血红蛋白携氧能力[18]。

采用较低氧浓度（35‑40%）的轻度高压氧暴露，不会造成大鼠[5,19]与人体[20]氧化应激水平升高。综合动物实验与人体临床研究结果，将1266‑1317 hPa、氧浓度35‑40%轻度高压氧暴露的效应汇总于表1。需要注意：现有结果均来自轻度高压氧干预的初步研究，后续还需要确定一套普适、可行的标准化干预方案。本文就轻度高压氧暴露对若干代谢疾病的有益作用及研究前景展开综述。

> 表1 既往研究报道的轻度高压氧暴露效应

 代谢综合征

代谢综合征多与长期缺乏运动、高脂高热量饮食相关，临床表现包括肥胖、高血压、血糖升高、低密度脂蛋白胆固醇升高以及甘油三酯升高[21‑22]。代谢综合征模型实验动物存在瘦素受体无义突变[23‑24]。与正常大鼠相比，代谢综合征大鼠骨骼肌氧化能力下降[6,25]。骨骼肌氧化能力不足会损害糖代谢，提升代谢综合征发病风险[6,21‑22,25]。与未接受干预的模型大鼠相比，接受轻度高压氧暴露的代谢综合征大鼠血压、血糖、总胆固醇、甘油三酯、胰岛素水平更低，脂联素水平更高[3]。同时其骨骼肌氧化能力提升，骨骼肌中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子‑1α（Pgc‑1α）mRNA表达上调；该分子可调控线粒体生物发生，在氧化代谢中发挥重要作用[26‑27]。

综上，轻度高压氧暴露可改善氧化代谢，抑制代谢综合征大鼠随生长出现的血糖升高以及骨骼肌氧化能力下降[3]。

 2型糖尿病

一般情况下，糖尿病患者血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯水平高于健康瘦体型人群。高血糖会加重脑卒中、心肌梗死、视网膜病变、肾病、周围神经病变等血管并发症。和代谢综合征人群类似，2型糖尿病患者骨骼肌氧化能力下降[28]；该改变被认为与胰岛素抵抗、糖代谢受损相关。非肥胖糖尿病Goto‑Kakizaki模型大鼠[29‑30]、肥胖糖尿病Otsuka Long‑Evans Tokushima Fatty模型大鼠[31]，二者骨骼肌氧化能力均低于正常大鼠[32‑34]；Zucker糖尿病肥胖大鼠也表现出类似的肌肉表型[35]。非肥胖与肥胖糖尿病大鼠的血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯显著高于正常大鼠，而轻度高压氧暴露可改善上述指标[4,36]。相较于未干预组，接受轻度高压氧暴露的糖尿病大鼠骨骼肌Pgc‑1α、肌细胞生成素、肌源性因子5的mRNA表达升高，骨骼肌氧化能力提升[37‑38]。

轻度高压氧暴露可以抑制2型糖尿病大鼠随年龄增长出现的血糖升高[4,36‑38]。即便后续转回常压饲养，轻度高压氧干预带来的血糖降低效应仍可维持[39]；对于已经出现高血糖的成年2型糖尿病大鼠，后期再进行轻度高压氧暴露同样可以降低血糖[39]。上述结果提示：无论处于生长阶段血糖逐步升高时期，还是成年后已经形成高血糖，轻度高压氧暴露均有助于2型糖尿病大鼠维持较低血糖水平[36‑39]。

因此，无论动物年龄，轻度高压氧暴露均可阻止2型糖尿病大鼠骨骼肌氧化能力衰退[36‑38]；既能够预防高血糖发生，也可改善已经形成的高血糖状态[4,36‑39]。

骨骼肌肌纤维的形态与组织化学特征，和支配该肌纤维的脊髓运动神经元高度匹配[40‑43]。既往研究发现2型糖尿病大鼠脊髓运动神经元氧化能力下降，同时探究了轻度高压氧暴露对其氧化能力的影响[44]。轻度高压氧暴露可以抑制脊髓运动神经元氧化能力随生长衰退，该效应和受其支配肌纤维的变化保持一致；提示无论生理状态还是糖尿病病理状态，脊髓运动神经元和其所支配肌纤维的生理特性、应答反应均存在紧密联系[44]。

 糖尿病性白内障

白内障发病与醛糖还原酶介导的山梨醇蓄积有关。多元醇通路是糖尿病性白内障的主要致病通路：葡萄糖经该通路代谢通量增加，大量葡萄糖被还原为无法进一步代谢的山梨醇，造成晶状体蛋白变性，诱发晶状体损伤[45]。轻度高压氧暴露增加组织氧供给，抑制2型糖尿病大鼠随生长发生的血糖升高，进而延缓晶状体山梨醇蓄积所导致的白内障发生[46]。

 高血压

自发性高血压大鼠（SHR）由Wistar‑Kyoto大鼠反复近交繁育得到，具备高血压表型[47]。与同龄未干预自发性高血压大鼠相比，接受轻度高压氧暴露的大鼠收缩压、舒张压均更低[5]；氧化应激水平下降，抗氧化物质水平升高[5]。高血压发病与调控外周交感输出的中枢神经机制异常有关：神经末梢释放递质后，交感系统过度激活、儿茶酚胺代谢紊乱[48‑49]。高血压大鼠交感过度激活源于高活性氧分子大量生成，活性氧会驱动交感兴奋，进而升高血压[50‑51]；而轻度高压氧暴露可清除活性氧，维持正常血压[5]。细胞、组织氧化代谢增强会使局部二氧化碳浓度上升，继而促进局部血流灌注[52‑53]。

 关节炎

关节炎状态下机体活性氧大量生成，轻度高压氧暴露可降低其水平[19]。关节炎大鼠氧化应激、C‑反应蛋白水平显著升高，经过轻度高压氧干预后可回调至接近正常大鼠水平[19]。关节内压力升高造成氧耗增加、局部血流量下降，引发关节炎关节组织缺氧[55‑57]。因此轻度高压氧暴露能够有效缓解关节炎带来的活性氧过量生成[19]。

 色素沉着与细胞增殖

皮肤会出现年龄相关退行性改变，包括组织脱水、经皮水分丢失增加[58]；表皮基底细胞增殖能力随年龄下降[59]。有研究报道，轻度高压氧暴露可以提升老年小鼠皮肤表皮基底细胞增殖活性[60]。轻度高压氧带来充足氧供，通过增强表皮基底细胞增殖，加快老化皮肤细胞更新。由轻度高压氧暴露升高的溶解氧，经皮肤微循环从真皮扩散至表皮，促进表皮基底细胞增殖，延缓表皮老化[60]。

吲哚美辛通过抑制环氧化酶减少前列腺素合成，糖皮质激素诱导膜联蛋白/脂皮质蛋白生成，二者均可抑制中波紫外线（UVB）诱导的色素沉着[61]。研究发现轻度高压氧暴露可加速UVB诱导的皮肤黑色素色素斑消退[62]，受试者面部老年斑体积缩小[62]。推测轻度高压氧暴露提升氧化代谢，激活角质形成细胞增殖与表皮再生，有利于表皮损伤修复。

 神经‑肌肉系统适应性改变

轻度高压氧暴露促进氧化代谢，尤其是线粒体三羧酸循环通路，提升骨骼肌纤维以及支配肌纤维的脊髓运动神经元的氧化能力[63‑64]。与常压饲养对照组相比，接受轻度高压氧暴露的发育期大鼠自主跑轮活动量更高；肌纤维以及支配它的脊髓运动神经元氧化能力得到提升[64]。

骨骼肌量下降是衰老的重要特征之一[65]，衰老伴随骨骼肌萎缩与氧化能力降低[66‑67]。老年大鼠骨骼肌萎缩和部分氧化代谢酶活性下降相关[68]。有研究证实，轻度高压氧暴露可以逆转小鼠增龄带来的骨骼肌氧化能力下降，效果与老年大鼠运动干预相当[69‑70]。和运动相比，轻度高压氧暴露具备独特优势：可依靠压力与氧浓度提升溶解氧水平，这是单纯运动无法实现的。因此认为，轻度高压氧暴露通过改善氧化代谢，缓解衰老造成的骨骼肌氧化能力减退[69]。

后肢去负荷、微重力等长期制动模型，会造成骨骼肌及肌纤维萎缩、退行性改变，同时累及支配肌纤维的脊髓运动神经元[71‑82]。仅单独预处理或者仅单独后处理给予轻度高压氧暴露，无法改善肌肉萎缩与氧化能力下降；但若预处理+后处理联合使用轻度高压氧暴露，再进行再负荷恢复，肌肉退行性改变几乎可恢复至接近正常水平[83]。提示只有预处理联合后处理模式，才能够充分激活骨骼肌从萎缩、氧化能力下降状态恢复所需的信号通路。

 帕金森病

帕金森病是老年人进行性神经退行性疾病，典型运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、步态异常[84]；病理核心为黑质多巴胺能神经元进行性丢失[85]。神经毒性诱导的帕金森病模型动物实验显示，轻度高压氧暴露可抑制黑质多巴胺能神经元丢失[86]。平衡木实验中，接受轻度高压氧暴露的帕金森病模型小鼠足部滑落次数少于未干预小鼠[86]。转录共激活因子PGC‑1α可调控氧化代谢、线粒体生物发生、氧化应激与基因表达[88‑89]，可能参与改善帕金森病多巴胺能神经元氧化代谢[87]。

综上，轻度高压氧暴露激活黑质多巴胺能神经元氧化代谢，抑制多巴胺能神经元丢失，进而缓解帕金森病病理改变[86]。

 不孕症

常规高压氧治疗（2026‑3039 hPa，100%纯氧）已被研究用于改善女性[90‑93]与男性[94‑95]不孕症，但该方案存在气压伤、活性氧过量生成等不良反应[7‑14]。子宫、卵巢代谢水平低下会降低受精卵着床能力，是不孕症潜在诱因。轻度高压氧暴露可在不引发气压伤、不过度产生活性氧的前提下提升组织氧供，改善氧化代谢。一项近期研究纳入37例难治性不孕女性：既往胚胎移植≥5次，临床妊娠率仅4.9%，无活产。后续胚胎移植前给予轻度高压氧预处理，结果13例实现临床妊娠（临床妊娠率13.8%）；其中5例试管婴儿活产，2例自然受孕活产；同时出现1例宫外孕，5例流产[96]。

 轻度高压氧暴露的研究展望

轻度高压氧干预不需要受试者进行特殊肢体活动，适合老年人、肢体残障人群以及受伤运动员。未来值得开展的研究方向包括：

1. 痴呆的预防与改善；

2. 自主神经（交感‑副交感）功能紊乱的改善，例如更年期综合征、情绪不稳；

3. 免疫、健康与体能的维持与提升；

4. 损伤后的早期康复。

Mild hyperbaric oxygen文献。

l Takemura A, Ishihara A (2017) Mild hyperbaric oxygen inhibits growth-related decrease in muscle oxidative capacity of rats with metabolic syndrome. J Atheroscler Thromb 24:26–38

l Ishihara A, Nagatomo F, Fujino H, Kondo H (2014) Exposure to Mild hyperbaric oxygen increases blood flow and resting energy expenditure but not oxidative stress. J Sci Res Rep 3:1886–1896

l Nagatomo F, Takemura A, Roy RR, Fujino H, Kondo H, Ishihara A (2018) Mild hyperbaric oxygen inhibits the growth-related decline in skeletal muscle oxidative capacity and prevents hyperglycemia in rats with type 2 diabetes. J Diabetes 10:753–763

l Takemura A, Ishihara A (2016) Mild hyperbaric oxygen improves decreased oxidative capacity of spinal motoneurons innervating the soleus muscle of rats with type 2 diabetes. Neurochem Res 41:2336–2344

l Nishizaka T, Nomura T, Higuchi K, Takemura A, Ishihara A (2018) Mild hyperbaric oxygen activates the proliferation of epidermal basal cells in aged mice. J Dermatol 45:1141–1144

l Takemura A, Roy RR, Yoshihara I, Ishihara A (2017) Unloading-induced atrophy and decreased oxidative capacity of the soleus muscle in rats are reversed by pre- and postconditioning with Mild hyperbaric oxygen. Physiol Rep 5:e13353

l Kusuda Y, Takemura A, Nakano M, Ishihara A (2018) Mild hyperbaric oxygen inhibits the decrease of dopaminergic neurons in the substantia nigra of mice with MPTP-induced Parkinson’s disease. Neurosci Res 132:58–62

l Yoshikawa F, Netsu Y, Shimizu T, Ishihara A (2019) Mild hyperbaric oxygen improves the outcome of infertility treatment. J Reprod Med (accepted)

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