欺骗大脑解决疼痛的新策略！

慢性疼痛有望通过“分离疼痛的感觉与情绪”来缓解

研究人员找到了与疼痛相关的情绪困扰有关的神经元，并设计了一种无需阿片类药物即可缓解痛苦的遗传学方法。

Mimicking opioid analgesia in cortical pain circuits | Nature

阿片类药物在缓解疼痛方面的效果无可匹敌。然而，它们的临床应用受到严重副作用的限制：个体可能产生耐受性（需要越来越高的剂量）、身体依赖、便秘、阿片类物质使用障碍以及危及生命的呼吸抑制。为了更安全地治疗疼痛，人们投入了大量努力来修饰阿片类药物的化学结构并寻找可成药靶点。然而，过去几十年中疼痛管理的进步有限，缓解慢性疼痛带来的痛苦仍然面临巨大挑战。在《自然》杂志发表的一项研究中，Oswell 等人[1]探索了一种新途径：在保持正常疼痛感知的同时，减轻疼痛带来的负面情绪体验。

研究人员的策略与一种理念一致，即“感觉到疼痛”与“处于痛苦中”是两个截然不同的概念[2]。感知有害刺激对于避免伤害至关重要，但这种感知并不一定会导致痛苦。相反，一个人即使没有受伤，或在受损组织早已愈合后，也可能经历使人衰弱的疼痛。因此，疼痛由两部分组成：身体感觉，以及由不愉快、痛苦和恐惧驱动的“厌恶”情绪体验。

有害刺激的施加会触发反射行为，例如把手从滚烫的炉子上移开。这类行为在实验室动物中很容易监测，但评估伴随的负面情绪体验却很困难，因为动物无法用语言表达这些感受。Oswell 及其同事使用市售设备构建了一种开源、简单且经济的方法，用于评估小鼠疼痛的情绪体验。他们利用机器学习开发了一个名为 LUPE（light automated pain evaluator，轻型自动化疼痛评估器）的数据分析平台，能够检测小鼠在持续性疼痛期间选择性出现的行为模式（图 1a）。

图 1 | 靶向慢性疼痛的情绪负担。

a, Oswell 等人[1]设计了一个名为 LUPE 的平台，用于评估与小鼠疼痛情绪困扰相关的行为。遭受神经损伤（导致慢性神经病理性疼痛）的小鼠被置于一个观察箱中。通过视频记录，使用姿态估计算法追踪其身体部位（如爪子、头部和尾根）的运动，并利用机器学习检测慢性疼痛期间出现的行为模式。作者随后识别了在这些行为中被激活的神经元，最终定位到大脑前扣带皮层（ACC）中表达 μ-阿片受体（MOR；许多止痛药的靶点）的神经元群。

b, 作者设计了一种遗传学方法，在这些被疼痛激活且表达 MOR 的 ACC 神经元中表达一种名为 DREADD（designer receptor exclusively activated by designer drugs，仅被特定设计药物激活的受体）的工程化蛋白。用一种不会在身体其他部位起作用的设计药物激活 DREADD，可以抑制神经元放电，从而在不影响正常疼痛感知的情况下缓解慢性疼痛带来的痛苦。

这种创新方法解决了疼痛研究中长期存在的障碍，并将帮助其他研究者评估新疗法在靶向疼痛期间持续痛苦方面的效果，而不是简单地“麻木”感觉。论文的其余部分就是一个例证：作者利用他们的工具开发了一种基于基因的疗法，并测试了其缓解小鼠神经病理性（神经）疼痛情绪负担的能力。

大脑中一个名为前扣带皮层（ACC）的区域负责整合疼痛的身体和情绪成分，并在慢性疼痛状态中发挥重要作用。接受扣带切开术（cingulotomy）的患者——该手术会部分或完全切除 ACC——尽管仍能感知疼痛刺激，但不再为疼痛感到痛苦。Oswell 等人在小鼠中使用了一种名为 TRAP（targeting recombination in active populations，靶向活跃神经元群的重组技术）的遗传学方法，识别出一组在有害刺激下被激活的独特 ACC 神经元。他们进一步筛选出表达 μ-阿片受体（MOR）的激活神经元，而 MOR 正是阿片类药物的主要靶点。

随后，研究团队开发了基于 DNA 的病毒，用于在经历持续性疼痛的小鼠中沉默 ACC 中这些表达 MOR 的神经元。他们在病毒 DNA 中编码了一种工程化的 G 蛋白偶联受体，即 DREADD[3]。当被一种不会在身体其他部位起作用的设计药物激活时，抑制性 DREADD 可以降低神经元的兴奋性。作者发现，抑制 ACC 中那些既表达 MOR 又被疼痛激活的神经元活动，足以缓解小鼠神经病理性疼痛的情绪困扰，同时保留该区域的感觉和保护功能（图 1b）。值得注意的是，这种缓解痛苦的效果在每日治疗至少一周后仍然持续，这表明该方法可能不会随着时间产生耐受性。

通过精确定位负责“分离疼痛的感觉与厌恶成分”的神经元，Oswell 等人使该领域更接近理解产生疼痛相关情绪痛苦的神经回路。此外，基于调节“介导疼痛厌恶”的神经元活动的基因治疗策略，可能复制扣带切开术的效果，而无需进行侵入性和永久性的手术。

这项研究进一步强化了神经科学中日益增长的观点：疼痛不仅仅是一种感觉信号，而是一种由感知、记忆和情绪共同塑造的动态大脑状态。作者引入的 LUPE 是一项重要进展，因为它提供了一种更精细的方法来分析动物的持续性、非诱发性疼痛行为。

Oswell 及其同事开创了一种靶向 ACC 中“被疼痛激活的神经元网络”以治疗疼痛痛苦的方法，但要推动个性化医疗的发展，还需要进一步研究。测试这种创新策略是否有助于阻止由慢性疼痛引发的精神疾病（如抑郁症、焦虑症和物质使用障碍）的发生或进展，也将至关重要。

尽管作者提出的精确靶向方法目前还不能直接应用于慢性疼痛患者，但神经调控技术的进步让我们看到了未来可能实现的方向。例如，无创、高强度聚焦超声已被用于治疗帕金森病相关的震颤[4]。此外，精神疾病可以通过个性化植入式设备进行治疗，这些设备提供深部脑刺激，并能根据身体反馈进行自我调节[5]。随着此类技术的成熟，像 Oswell 及其同事开发的这种创新策略，可能很快就能从实验性发现转化为临床现实，为解决疼痛治疗中长期存在的挑战提供新的视角。