氢氧吸入治疗脑血管瘤临床设计方案【天坛】

作者单位

1首都医科大学附属北京天坛医院神经外科。

2中国国家神经系统疾病临床医学研究中心。

3首都医科大学附属北京天坛医院重症医学科。

4北京脑重大疾病研究院卒中中心。

5北京市脑血管病转化医学重点实验室。

6首都医科大学附属北京天坛医院神经外科。

7中国国家神经系统疾病临床医学研究中心。

8北京脑重大疾病研究院卒中中心，

9北京市脑血管病转化医学重点实验室。

背景：动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种具有高死亡率的生命威胁性神经外科紧急情况。延迟性脑缺血（DCI）和脑血管痉挛（CVS）是早期脑损伤（EBI）的延迟产物，可能构成患者预后不良的主要决定因素。因此，缓解DCI和CVS在追求改善患者结果方面具有重要意义。然而，除了口服尼莫地平外，目前指南中没有有效的疗法可用。因此，迫切需要提出新的治疗范式。氢治疗靶点的多样性已在基础研究中得到广泛报道，揭示了其潜在的能力以改善aSAH患者的EBI。

方法：动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者早期氢气-氧气混合吸入治疗（HOMA），是一项单中心、前瞻性、开放标签、随机对照临床试验，旨在评估氢气-氧气混合吸入治疗在aSAH患者中的疗效和安全性。一组206名患者将在aSAH后72小时内被随机分配到氢气-氧气混合吸入组（每天8小时，3 L/min，氢气浓度为67%，氧气浓度为33%）或氧气吸入组（每天8小时，3 L/min，氧气浓度为33%），并在ICU病房接受7天的治疗。主要结果是住院期间DCI和CVS的发生率。

讨论：HOMA旨在评估氢气-氧气混合吸入治疗在预防DCI或CVS以及改善aSAH患者结果中的有效性。值得注意的是，这是首次在aSAH患者中进行大规模氢气治疗试验。鉴于中国人口占全球人口的重要部分，且由于老龄化导致的中风发病率增加，优化患者护理至关重要。鉴于当前aSAH患者结果面临的挑战，启动更多前瞻性临床试验是必要的。最近的研究表明了氢气的治疗潜力，与aSAH中的EBI一致，这推动了我们对氢气治疗在动脉瘤破裂后损伤机制的探索。

伦理和传播：HOMA研究的方案已获得首都医科大学北京天坛医院伦理委员会的批准（KY 2022-020-02）。本研究的所有结果将发表在同行评审期刊上，并在相关学术会议上报告。

试验注册：ClinicalTrials.gov NCT05282836。注册日期为2022年3月16日。

Early Hydrogen–Oxygen Gas Mixture Inhalation in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (HOMA): study protocol for a randomized controlled trial | Trials | Full Text (biomedcentral.com)

Lin F, Li R, Chen Y, Yang J, Wang K, Jia Y, Han H, Hao Q, Shi G, Wang S, Zhao Y, Chen X. Early Hydrogen-Oxygen Gas Mixture Inhalation in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (HOMA): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2024 Jun 11;25(1):377.

研究的亮点和不足

本研究旨在将氢氧混合气吸入与动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后的早期脑损伤概念相结合，阐明氢氧混合气吸入治疗aSAH有效性的潜在机制。

通过使用氢氧发生器并配备雾化器为aSAH患者提供治疗，本研究不仅解决了关于氢气制备的安全问题，还确保了氢气疗法的安全临床应用。

该研究的主要目的是探索氢氧混合气吸入治疗对减轻延迟性脑缺血（DCI）和脑血管痉挛（CVS）的影响，次要目标是确定这种疗法是否能改善受aSAH影响个体的长期预后。

必须指出，这是一项单中心研究。因此，如果出现肯定的结论，将需要外部验证来增强发现结果的可靠性和普遍性。

背景

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种常见的神经外科紧急情况，其死亡率从22%到50%不等。即使在接受最佳医疗护理的患者中，也有40%的幸存者面临持久的身体残疾或认知障碍，给家庭和国家医疗基础设施带来了巨大的医疗负担[1]。早期脑损伤（EBI）的概念，阐述了动脉瘤破裂后最初72小时内大脑内发生的病理生理变化，现已被广泛视为不良患者结局的主要驱动因素[2, 3]。在此阶段，伴随着出血释放和积聚、急性反应性充血和短暂的脑缺血，大脑经历了一系列的反应，包括能量耗尽、离子失衡、一氧化氮耗尽、内皮素-1水平升高、炎症和氧化应激[4,5,6,7]。这些因素中的一些已与严重并发症有关，包括延迟性脑缺血（DCI）和脑血管痉挛（CVS），从而增加了患者预后不佳的风险[8]。

尽管临床医生优先考虑预防和管理DCI和CVS，但不应忽视其他可能影响患者不良结局的因素。最近的一篇综述探讨了治疗DCI或CVS与改善结果之间的关联，结果令人沮丧[9]。DCI和CVS的发生可能仅涵盖了EBI诱发损伤复杂机制的一部分。仅仅依靠预防和治疗DCI或CVS存在两个困境：首先，它可能不足以避免或逆转DCI或CVS；其次，即使成功管理了DCI或CVS，也可能无法完全抵消其他EBI机制对患者预后的影响。因此，我们的假设是，一个全面的方法，针对EBI提供的广泛治疗目标，对于避免严重并发症和改善患者预后至关重要。

氢气，宇宙中最微小且最丰富的元素，具有快速扩散、无毒和无害的特性。2007年，Ohsawa等人开创性地提出，吸入2%的氢气混合物可以有选择地抑制羟基自由基和过氧亚硝酸盐，从而显著改善大鼠脑缺血/再灌注模型中由脑缺血/再灌注引起的氧化应激反应[10]。自那次开创性发现以来，氢气疗法已成为疾病治疗研究的焦点[11,12,13]。正如先前的研究证实，氢气在减轻氧化应激诱导的炎症反应方面显示出其效力，如通过下调IL-1β、IL-6、趋化因子和TNF-α在各种损伤模型中的表现[14,15,16]。此外，氢气还具有抗凋亡、抗过敏、自噬调节和增强能量代谢的作用[17, 18]。除了这些化学效应外，其微小的分子量使其能够不受阻碍地穿透血脑屏障进入脑细胞，渗透生物膜，并作用于线粒体等治疗靶点。考虑到这些治疗方面，氢气非常适合对抗aSAH后EBI的发展，为该病后的大脑保护提供了独特优势。临床前证据已证明氢气和氢氧气体混合物在改善实验性蛛网膜下腔出血小鼠模型的行为结果和预后方面的有效性[19,20,21,22]。

然而，氢气的广泛临床应用受到了其生产和储存相关挑战的阻碍。幸运的是，中国最近获得了独立知识产权并授权了吸氢设备，能够通过电解水产生氢氧气体混合物。因此，现在是探索氢气在aSAH治疗中作用的成熟时机。

方法/设计

早期氢氧气体混合物吸入在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中的随机对照试验（HOMA试验）是在北京天坛医院进行的单中心、前瞻性、开放标签的随机对照临床试验，针对急性aSAH患者。所有患者均按照指南进行管理（如维持正常血容量，避免低血容量和高血容量以及补充体积和钠损失，动脉瘤固定前的收缩压<160 mmHg，以及动脉瘤固定后的发病前血压）[23]。

图1显示了研究的流程图。

患者人群

HOMA计划招募206名参与者，从中国平均分配到每个治疗组103人，以成功执行该试验。

纳入标准

年龄≥18岁；

紧急入院；

从破裂到入院不超过48小时，从入院到手术夹闭或血管内治疗不超过24小时；

书面同意参加研究。

排除标准

既往有SAH病史；

因任何原因进行过神经外科手术的病史；

因任何既往疾病导致的肢体残疾或认知障碍；

在转至我院前在其他医院接受过外部脑室引流、腰穿、血管造影、插管和/或机械通气等治疗；

怀孕或哺乳期；

任何因治疗而对患者构成危险的状况；

预计难以充分参与随访的患者；

血氧饱和度<88%；

如果两组患者的血氧饱和度(SpO2)<88%，将通过另一个氧气浓缩器调整额外的氧气补充，以维持SpO2≥88%。如果总氧气流速达到7.0 L/min时SpO2仍低于88%，则允许患者退出研究。

随机化

患者将由重症监护（ICU）医师进行随机分组。分配将遵循1:1的比例，采用分层随机化方法。分配将通过动态分配的最小化方法确定，考虑术前世界神经病学联合会（WFNS）等级作为决定性因素。

治疗

氢气-氧气混合物和氧气均通过鼻导管引入。

实验组：氢氧气体混合物吸入疗法（每天8小时，3L/min，氢气浓度为67%，氧气浓度为33%），在ICU病房连续1-7天。

对照组：氧气吸入疗法（每天8小时，3L/min，氧气浓度为33%），在ICU病房连续1-7天。

本研究的术后干预由指定的值班神经外科医生按照标准化操作协议执行，以提高依从性。

主要结果

住院期间的DCI。DCI的诊断基于以下标准：出现新的局部神经功能缺损或全局性神经衰退（定义为CT或MRI上识别的脑梗死，排除与手术相关的梗死后，格拉斯哥昏迷评分（GCS）下降≥2分），并持续超过2小时[24]。此诊断在排除颅内出血、脑积水、癫痫发作、代谢失衡和感染后做出，无论是否有脑血管痉挛的放射学证据。

住院期间的CVS。CVS的诊断标准包括经颅多普勒（TCD）超声测量（平均流速超过150 cm/s和/或Lindegaard指数超过3，和/或TCD速度在24小时内增加超过50 cm/s），或颅脑CT血管造影显示血管收缩超过66%。

次要结果和探索性终点

功能结局将通过改良的Rankin量表（mRS）在出院时和出院后3个月通过门诊评估。

认知结局将使用蒙特利尔认知评估（MoCA）在出院时和出院后3个月通过门诊评估。

不良事件（AEs），包括住院期间的肺炎、颅内感染、深静脉血栓（DVT）和应激性溃疡出血。

出院时和出院后3个月的死亡率。

放射学评分，包括蛛网膜下腔出血早期脑水肿（SEBES）评分、改良Fisher量表（mFS）等级、Graeb评分。

炎症参数，包括白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α。

前、后、中脑动脉的平均血流速度（BFVs）。

血管内皮生长因子（VEGF）和内皮素-1（ET-1）的水平。

研究评估的详细时间表如表1所示。

数据收集和监测

两位临床医生将接受标准化的数据收集培训。在开始数据收集之前，将对他们的熟练度进行评估，并将评估两位临床医生之间的评分者间可靠性。研究数据将使用符合良好临床实践的电子临床报告表格在Castor EDC数据管理系统中收集。数据安全监察委员会（DSMB），由两名独立临床医生和一名方法学家组成，将从同意开始到出院后12个月内审查所有入组患者报告的不良事件（AEs）。DSMB将监督试验的整体进行，并有权根据安全性数据审查修改或停止研究。DSMB会议将通过在线视频会议每年召开一次，直到研究完成。试验指导小组负责日常运行试验并提供组织支持，包括主要研究员、研究助理、招募和分配人员。他们将每3个月举行一次会议，伦理委员会将执行年度跟踪审查。

方案修订

任何方案修订将由主要研究员负责并作出最终决定。如果出现任何关键的方案修改（例如，资格标准的变更、结果、分析），主要研究员将在实施前与当地医学伦理委员会沟通并获得批准。任何修订的方案都将在ClinicalTrials.gov注册网站上更新。

安全考虑

本研究中使用的设备是带有雾化器的氢氧气体发生器（AMS-H-03, 上海阿斯克勒庇俄斯医疗科技有限公司）（图2）。一项全面的审查提供了该设备的原理、安全特性及其在试验中的应用方法的深入了解[25]。除了设备的专门设计外，还将实施严格的安全措施，包括在通风良好的环境中进行研究和使用周围氢气浓度监测器以确保周围环境的氢气浓度保持在4%以下。

样本量估计

PASS（版本15.0）软件被用于确定样本量。主要研究结果包括住院期间DCI和CVS的发生率，两者的患病率几乎相等。根据我们当前的回顾性和前瞻性数据，我们预计实验组的患病率为23%，对照组为45%。在显著性水平（α）为0.05且所需的统计功效为90%的情况下，每个研究组需要辨别此差异的样本量为103名患者。

统计分析

我们将根据治疗意向原则进行数据分析。连续变量将表示为均值±标准差（SD）或中位数以及四分位距（IQR）。分类变量将总结为频率（百分比）。连续变量将使用独立学生t检验（假设正态分布）或Mann-Whitney U检验进行评估。二元变量将使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验进行比较。为了减少术前混杂因素，将使用多元回归分析来比较两组之间的结果。结果将报告为调整后的比值比（OR）以及95%置信区间（CI），OR值小于1表示氢气-氧气混合物治疗的治疗效应。术后随访评估在指定时间间隔内至关重要，不应预期缺少数据。统计学意义将定义为P<0.05的阈值。

将进行亚组分析，包括按年龄、性别、WFNS、mFS和治疗方式的亚组。亚组分析仅限于主要疗效终点和安全性终点。在亚组分析期间，将分别对每个亚组应用单独的逻辑模型。

本试验将不进行中期分析。

患者和公众参与

患者或公众未参与我们研究的设计或执行。研究完成后，将准备一份手稿以呈现试验结果。最终的研究结果将通过在入组时沟通的方式（手机、微信、电子邮件等）分发给所有参与者。

研究时间线

我们预计该研究将持续24个月。从2022年6月中旬开始，患者招募预计将持续18个月的时间。另外6个月将分配给数据清洗、深入分析和手稿准备的细致工作。

讨论

HOMA是一项单中心、前瞻性、开放标签、随机对照临床试验，旨在评估氢气-氧气混合气吸入疗法预防DCI或CVS同时改善aSAH患者结局的潜力。值得注意的是，这是首次对aSAH患者进行的大规模氢气治疗临床研究。

中国人口约占全球人口的五分之一。随着老龄化时代的来临，中风的发病率一直在稳步上升，对公共卫生构成了巨大威胁。因此，优化患者的护理在医疗系统中变得至关重要。

鉴于目前无法显著改善aSAH患者的结局，应该促使临床医生启动更多的前瞻性临床试验。近年来，基础研究已明确证实了氢具有治疗潜力[26, 27]。我们认为，氢的治疗属性与aSAH后的EBI概念紧密相关。因此，我们开始在aSAH患者中使用氢气治疗，以阐明动脉瘤破裂后身体损伤的潜在机制。

试验状态

本研究方案版本1.0（2022/05/07）已获批，HOMA试验的患者招募已于2022年9月开始，预计将于2024年3月完成。

Study Details | Early Hydrogen-Oxygen Gas Mixture Inhalation in Patients With Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (HOMA) | ClinicalTrials.gov