个性化疫苗如何防止癌症复发

免疫系统是人体内天然的抗肿瘤工具，许多癌症患者是因为身体抗肿瘤免疫功能不力造成，免疫治疗是获得诺贝人奖的重要技术，已经成为癌症治疗的常规方法。但PD-1抗体是针对的癌症细胞免疫逃避的策略，并不是针对性免疫技术。实际上每个肿瘤细胞都具有个性化特征，针对独特的特征，免疫系统也能进行针对性攻击和杀灭。癌症免疫疗法早就注意到这种策略。而大流行催长的mRNA疫苗技术为这种免疫治疗提供了新成熟技术，让个性化免疫疗法越来越受到重视，有希望给部分患者提供神奇的疗效。

 How personalized cancer vaccines could keep tumours from coming back (nature.com)

迅速为世界带来COVID-19疫苗的同一种mRNA技术，现在正作为定制疗法用于癌症治疗并显示出希望。

安吉拉·伊瓦特在麻醉下俯卧着，外科医生从她的背部切除了一个恶性痣，并从她左腋窝取出了一个淋巴结。手术的目的不仅是从她的身体中切除癌组织，而且还要开始制作个性化疫苗的过程，该疫苗将训练伊瓦特的免疫系统攻击任何残留的肿瘤细胞。

这种疫苗使用信使RNA（mRNA），精心构建以编码独特的突变蛋白，这些蛋白被称为新抗原，存在于伊瓦特的黑色素瘤皮肤癌细胞表面。2020年3月，就在mRNA疫苗成为抗击COVID-19家喻户晓的名字几个月前，她首次接受了这种定制疫苗和一种称为检查点抑制剂的强效免疫刺激药物，作为临床试验的一部分。

每三周，伊瓦特都会从马里兰州的家前往华盛顿特区的乔治城大学隆巴迪综合癌症中心，接受双臂注射。mRNA进入她的健康细胞，然后产生教育她免疫系统的新抗原。

尽管每次注射后伊瓦特会经历一两天的严重流感样症状——发烧、疼痛、寒战——但治疗似乎有益。现在40多岁的她，在完成治疗后已保持缓解状态超过三年。

正如临床试验中的个体经验一样，确定疫苗对伊瓦特康复的确切影响是困难的。“这是不可能的，”她说。“我只是很高兴能摆脱癌症。”然而，伊瓦特参与的试验正在产生有希望的数据。根据这项157人研究的最新数据分析，与单独使用抑制剂相比，疫苗和检查点抑制剂的组合将近降低了50%的疾病复发风险。最新分析还表明，疫苗有助于延长寿命。

“归根结底，你会意识到，‘天哪！这种组合似乎有活性，’”纽约市纽约大学朗格尼健康中心的癌症免疫治疗研究员杰弗里·韦伯说，他于6月3日在伊利诺伊州芝加哥举行的世界上最大的年度癌症生物学家和肿瘤学专家会议上介绍了这些发现。（韦伯及其同事在今年年初发表了数据的先前分析。）

仍需要进行更大规模的研究来确认这些有希望的结果，并支持将疫苗推向市场。去年七月启动了一项涉及1000多名黑色素瘤患者的试验；几个月后又开始了另一项针对近900名某种类型肺癌患者的试验。

但即便癌症研究界等待进一步的证据，早期结果已经为癌症疫苗领域注入了新的活力。“它对所有疫苗开发产生了巨大影响，”西雅图华盛顿大学癌症疫苗研究所所长、肿瘤免疫学家诺拉·迪斯说。她说，经过几十年的疫苗试验挫折，“我们开始看到趋势的转变”。

然而，成功远非保证，该领域充满了未解决的问题。各公司正试图确定哪些癌症阶段将从此类治疗中获得最大益处。他们也在寻找预测最有效新抗原的改进方法。而且，目前尚不清楚mRNA或其他某种疫苗技术是否是激发抗癌免疫反应的最佳方式。

随着科学家们继续测试这些治疗方法，所有部分都需要汇聚在一起。

“我们有第一个概念证明，这些东西可以起作用，”加州大学洛杉矶分校的癌症免疫学家克里斯蒂娜·普伊格-索斯说。“现在，我们只需要让它们变得更好。”

按需接种疫苗

Moderna，即伊瓦特所接受疫苗背后的公司，是致力于这些改进的行业领导者之一。利用其在COVID-19应对中获得的经验和财务收益，该公司已完善了其制造协议并扩大了全天候生产个性化药物的能力。

在马萨诸塞州诺伍德的一个足球场大小的生产设施内——距离Moderna位于剑桥的总部只有很短的车程——暗淡的黑色线条将灰色地板划分为15个区域，技术人员可以成对并行工作。每个区域都设有自己的“一次性使用个性化RNA+”机器，这是一个冰箱大小的单元，能够生产出编码多达34种特定癌症突变的长链mRNA。这些突变对应不同的新抗原，整齐地排列在一个序列中。然后，一个混合装置将mRNA包裹在脂肪纳米颗粒中，以增强其稳定性和细胞摄取。

“这就是其中的魔力，”Moderna个性化疫苗项目的运营负责人伊丽莎白·沙利文说，她在四月中旬带领参观公司的制造厂时表示。

不那么显眼的是选择哪种可能的肿瘤突变最有可能在疫苗接受者中引发免疫反应的创新之处。一系列人工智能算法根据来自其他个体的不断增长的临床和实验室数据做出这一判断，据Moderna的肿瘤学负责人凯尔·霍伦说，随着时间的推移，应该能够提供更好的预测。“这是一种能够学习和持续改进的治疗方法，”他说。

Moderna与总部位于新泽西州拉威的制药公司默克合作，目前正在对其疫苗进行五种癌症的中到晚期临床试验。

在这些试验中，公司向那些像伊瓦特一样已经通过手术移除了肿瘤但仍面临高复发风险的人施用他们的实验性疫苗。通过在这一阶段训练免疫系统的T细胞识别并消除癌细胞，目的是避免复发——这种方法被称为辅助疗法。

Moderna的高管们还提出了这种疫苗用于晚期疾病的可能，当癌症已经扩散到身体各处的远处部位时，这个过程被称为转移。但到目前为止，该领域在这一设置中的成功有限。尽管初步试验经常发现个性化疫苗能够在这些类型的晚期癌症患者体内产生抗癌T细胞，但这些免疫反应很少导致肿瘤消退或长期生存益处。

安吉拉·伊瓦特在2020年3月接受了一种mRNA癌症疫苗，此前她背部的癌组织已被切除。癌症没有复发。来源：安吉拉·伊瓦特

“很难根除已建立的肿瘤，”以色列拉马甘的Sheba医学中心的癌症免疫学家加尔·卡弗里说。癌症疫苗引发的T细胞反应类型非常适合抑制小型、残留肿瘤的生长，这有助于预防手术后的疾病复发。然而，这些疫苗对抗大型、已建立的肿瘤效果较差，这些肿瘤往往已经发展出了包括从免疫攻击中保护自己的激进策略。

此外，早期癌症通常比晚期癌症生长得更慢，这为药物开发者提供了他们需要的1-4个月的时间来设计、制造并将个性化疫苗交付给患者。然后，一旦疫苗进入体内，“需要更多时间来建立免疫反应”，德国美因茨生物科技公司BioNTech的联合创始人兼首席执行官乌格尔·沙辛说，该公司正在与加利福尼亚南旧金山的生物技术公司Genentech合作开发个性化癌症疫苗。

根据沙辛和Genentech的癌症免疫学负责人艾拉·梅尔曼的说法，所有这些考虑因素都是公司共同决定将其定制mRNA疫苗作为高风险结直肠癌和胰腺癌患者的术后治疗评估的原因，这些癌症仍然局限于原发位置且尚未在身体内扩散。“当考虑到在哪里放置癌症疫苗会给它最大的成功机会并至少建立概念证明时，”梅尔曼说，“所有道路都指向辅助治疗或早期疾病。”

他甚至在办公桌上放了一个咖啡杯来纪念这个战略决策的制定时刻。杯子上写着“2018 A.D.”，代表“辅助治疗日”。

特殊递送

Moderna-Merck和BioNTech-Genentech的疫苗都以mRNA形式配制。但这不是编码新抗原以供免疫系统处理和呈递的唯一方式。

许多公司和学术团体依靠DNA、肽或基因工程病毒代替mRNA。正如宾夕法尼亚州费城Geneos Therapeutics的创始人兼首席执行官Niranjan Sardesai所指出的，每种方法都会触发自己类型的免疫反应，这可能会影响任何疫苗候选者的成功。“你如何递送这些抗原与递送哪些抗原同样至关重要，”Sardesai说。

例如，一些平台在激发“杀手”T细胞方面表现出色，这些细胞被认为执行了大部分肿瘤细胞的破坏工作。然而，这种免疫学差异的实际影响还有待观察，因为到目前为止，只有Moderna和Merck开发的疫苗在随机试验中显示出成功。

研究人员说，更大的区别可能是帮助确定疫苗组成的计算引擎。每个引擎都有自己的一套专有工具，用于选择要针对的新抗原。

大多数公司从对肿瘤和健康组织的遗传测序数据开始，以揭示在癌症发展过程中出现的突变。然而，T细胞不会识别所有这些突变，因此使用算法优先考虑一个子集——Moderna使用多达34个，BioNTech多达20个——预测具有最强烈免疫刺激效果的。

这些预测基于各种因素，如肿瘤表面表达新抗原的水平以及它们预期与有助于激发T细胞反应的细胞受体的结合。然后，机器学习模型结合实验数据以提高这些工具的准确性。

然而，算法可能在激发针对癌症的免疫反应时偏离目标。“只有一小部分预测的新抗原最终证明是具有免疫原性的，”马里兰州巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心的肿瘤学家Neeha Zaidi指出。

例如，在一项针对胰腺肿瘤治疗的BioNTech-Genentech疫苗的小研究中，只有一半的试验参与者产生了针对疫苗编码突变中的任何一个的T细胞。而在那些确实产生了T细胞的人中，大约一半的人只针对一个单一新抗原形成了T细胞，尽管疫苗通常包含制造十个或更多目标的指令。

“偶尔，星星会排成一行，”北卡罗来纳大学教堂山分校的计算生物学家Alex Rubinsteyn说，他为个性化癌症疫苗设计新抗原预测工具。但是，他说，几个选定的抗原引发抗肿瘤活动的情况可能是例外而不是规则。同样在北卡罗来纳大学教堂山分校的肿瘤免疫学家Benjamin Vincent同意：“这个领域真的非常希望仅从基因组数据中就能预测这一点。它非常渴望做到这一点，每个人都在做这件事。但这并不意味着它是稳健的。”

为了直接解决这个问题，许多研究人员现在正在用更多的实验数据补充他们的计算工具。例如，今年二月，拉荷亚免疫学研究所和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的一个联合团队描述了一个平台，该平台使用DNA测序和肿瘤的基因表达分析首先识别潜在的新抗原，正如许多其他人已经做的那样。然后，该过程进一步通过在患者血液样本中搜索实际识别这些抗原的T细胞来进行。

根据共同领导这项研究的转化免疫学家Stephen Schoenberger的说法，这种方法将变得更加重要和普遍。“它验证而不仅仅是预测哪些突变是新抗原，”Schoenberger说，他还是他共同创立的位于拉荷亚的公司Lykeion的首席执行官和首席科学官，该公司致力于开发由这种方法指导的个性化疫苗。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的计算生物学家Sachet Shukla希望个性化癌症疫苗的免疫刺激潜力随着研究社区积累更多此类信息而改善。“我认为你会看到这些算法准确性的另一个飞跃，”他说。

当这种情况发生时，他预计长期以来被视为无效的癌症疫苗最终将成为肿瘤治疗的主要内容：“这是一个时机已到的想法。”