呼吸气道的哨兵

喉部和气管中的上皮细胞感知有害信号并触发保护性反射

呼吸道对呼吸至关重要，但对于检测和响应吸入的有害（有害）刺激（如污染物、病原体、水和酸）也很重要。神经内分泌细胞 （NEC） 是与神经元具有共同特征的稀有上皮细胞，是该感觉监测系统不可或缺的组成部分 （1）。尽管 NEC 已被提议充当能够感知化学和机械线索的气道哨兵，并可以分泌信号将信息传递给其他细胞和组织 （2），但它们的功能作用仍然知之甚少。在本期2024年4月20日《科学》第 295 页，Seeholzer 等人（3）报道了NECs在小鼠呼吸道中的形态和生物物理多样性，突出了它们感知不同有害刺激的能力。此外，喉部和气管中的NEC与感觉神经元相互作用，启动保护性吞咽和呼气反射。这些发现阐明了NECs如何控制基本的生理反应，并可能为治疗呼吸系统疾病的干预措施提供信息。

Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes | Science

使用遗传工具特异性标记小鼠的NEC，Seeholzer等确定了整个气道中 NEC 之间的形态差异。远端肺NEC是立方体的，经常聚集在一起，而近端气管和喉NEC是孤立的，在气道腔上有吻状的突起。这些不同区域的NEC也表现出不同的生物物理特性。电生理学测量表明，肺NECs不显示细胞表面电位（动作电位）的自发变化，仅在刺激时表现出单个动作电位。相比之下，喉气管NECs经常表现出自发活动，并且能够在刺激时激发多种动作电位。这些数据表明，不同的NECs具有针对每个呼吸节段的特定微环境的不同功能特性。

机械拉伸是激活肺 NEC 的触发因素 （4）。与此一致，Seeholzer 等证明压电型机械敏感离子通道成分 2 （PIEZO2） 参与肺 NEC 的机械感觉。相比之下，由于缺乏 PIEZO2 表达，喉气管 NEC 在很大程度上对机械刺激无反应。然而，这些细胞通过 PIEZO2 非依赖性机制对已知的吸入有害刺激（如水和酸）具有与肺 NEC 相同的敏感性。

气管和喉部 NEC 由表达嘌呤能受体的感觉神经元支配，嘌呤能受体可被嘌呤核苷酸和核苷（如三磷酸腺苷 （ATP））激活。因此，Seeholzer 等检查这些细胞是否通过嘌呤能信号转导与神经元交流，并显示喉气管 NEC 在刺激时释放 ATP。此外，这些NEC的光遗传学激活增加了支配气管和喉部的迷走神经的活性，表明信号从NEC传递到感觉神经。

呼吸道上的哨兵

沿呼吸道的NECs表现出独特的形态和生物物理特性。喉部和气管中的 NEC 对有害刺激做出反应，并通过释放 ATP 激活迷走神经来启动保护性反射。肺 NEC 对机械输入做出反应，并通过与迷走神经感觉神经元的交流促进保护性反应。

气道感觉神经元控制一系列生理行为，如吞咽和咳嗽，防止异物进入气道并促进其清除。这些保护性反射在患有神经创伤性损伤或神经退行性疾病的患者中丢失（5,6），这导致误吸和/或肺炎的风险增加。测试喉气管 NEC 是否有助于保护性气道反射，Seeholzer 等人表明，NECs的光遗传学激活驱动了气道保护行为，例如由水或酸在喉部和气管上灌注引发的行为。此外，在NECs遗传消融后，由水和酸触发的保护性反射减少，突出了这些细胞在反应中的重要作用。值得注意的是，有人认为喉味觉细胞还充当感觉神经元上游的传感器，以检测威胁并通过嘌呤能激活启动保护性反射 （7）。尽管尚不清楚喉气管NEC和喉味觉细胞是否激活相同或不同的迷走神经感觉神经元，以及是否涉及嘌呤能非依赖性通路，但这些发现提高了NEC和味觉细胞之间在驱动防御反射方面的协同相互作用的可能性。

最近一项针对小鼠的研究表明，肺 NEC 还可以与迷走神经感觉神经元进行交流，并有助于气道闭合诱导的保护性喘息 （8）。沿着呼吸道的不同NEC对不同的刺激做出反应并驱动不同的保护性反射的发现表明，这些细胞是复杂反应的重要调节剂，这些反应涉及各种传感器，信号通路和下游目标之间的相互作用（见图）。NEC 的经典生理学研究支持了这一点，这些研究强调了它们作为对一系列刺激的多功能反应者的作用，包括缺氧、机械力和过敏原 （1）。此外，NEC 不仅可以与神经元通信，还可以与 2 型先天淋巴样细胞 （ILC2） 和杯状细胞通信 （2）。由于NECs表达无数的受体和信号分子，未来的研究可能会阐明刺激的特定传感器，如水、酸、氧气和二氧化碳（CO2）。RNA 测序数据集，例如来自肺 NEC 的数据集 （9），可能为更好地了解这些细胞作为呼吸道关键信号转导枢纽的功能提供机会。

未来的工作还可能揭示NEC信号的下游靶标，如神经元、免疫、上皮细胞、内皮细胞和/或基质细胞，以及所涉及的信号转导途径。Seeholzer 等证明嘌呤能信号传导驱动小鼠的气道保护反射。在另一项研究 （10） 中，肺 NEC 响应炎症分子的嘌呤能信号转导被证明可以增强猪肌上皮细胞的收缩，调节粘液喷射到气道表面。在永生化的人肺 NEC 系和分离的兔肺 NEC 中的研究表明，5-羟色胺能信号转导在尼古丁、机械拉伸和缺氧时增加 （4， 11， 12）。然而，这些反应是否在物种之间是保守的仍有待解决。

NEC 与一系列疾病有关，包括慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、支气管肺发育不良 （BPD）、哮喘和婴儿神经内分泌细胞增生等罕见疾病 （1）。除了作为传感器的作用外，NEC 还具有可塑性，在损伤诱导的修复过程中充当储备干细胞 （13），并在小细胞肺癌等疾病中发生致癌转化 （14）。NEC 的临床相关性表明需要进行全面研究，以阐明其感觉能力与功能输出库之间的动态相互作用。鉴于NEC的异质性，针对特定亚群的遗传策略将有助于确定传感器如何与信号输出和下游生理结果配对。这不仅将加深对NEC生物学的理解，而且还可能为旨在减轻呼吸系统疾病负担的靶向治疗干预措施的发展提供信息。