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按器官给肿瘤的命名方法是否该修改了
手术和放疗需要特定部位实施治疗,要求对肿瘤的定位,但血液系统肿瘤和晚期实体瘤转移后,让定位治疗失去了价值。随着精准肿瘤学采用分子标志进行分类,免疫治疗根据免疫分子进行治疗选择的做法,让器官命名和定位的价值越来越小。现在癌症治疗领域对肿瘤的器官定位变得越来越模糊,是不是应该到了忘记肿瘤原发概念的时候?
Forget lung, breast or prostate cancer: why tumour naming needs to change (nature.com)
在过去的一个世纪里,治疗癌症患者的两种主要方法——手术和放疗——都集中在肿瘤在身体的哪个部位。这导致肿瘤内科医生和其他医疗保健提供者、监管机构、保险公司、制药公司和患者根据肿瘤起源的器官对癌症进行分类。然而,以这种方式对癌症进行分类与精准肿瘤学的发展之间存在着越来越大的脱节,精准肿瘤学使用肿瘤和免疫细胞的分子分析来指导治疗。
例如,十多年前,美国的研究人员在一项临床试验中表明,药物纳武利尤单抗可以改善某些癌症患者的预后1.在这项试验中,包括患有不同“类型”癌症(如传统定义)的人,从黑色素瘤到肾癌,纳武利尤单抗使一些人的肿瘤缩小了30%以上,但它对其他人的肿瘤几乎没有影响。
纳武利尤单抗靶向PD1。这是一种叫做PD-L1的蛋白质的受体,它可以帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击。在可以评估肿瘤的 236 名试验参与者中,有 49 人对治疗反应积极。关键的决定因素是它们的肿瘤细胞是否表达高水平的PD-L1。
合乎逻辑的下一步是进行临床试验,测试纳武利尤单抗和其他PD1抑制剂对强烈表达PD-L1的转移性肿瘤患者的影响,无论他们的癌症起源于哪个器官。但由于癌症被分类为乳腺癌、肾癌、肺癌等,研究人员不得不对每种疾病类型依次进行临床试验。
在大约十年的时间里,数以百万计的PD-L1水平高的肿瘤患者无法获得相关药物,因为当他们患病时,尚未针对他们的癌症类型进行试验。那些患有某些表达PD-L1的乳腺癌或妇科癌症的人必须等待7-10年才能获得PD1抑制剂。
在过去十年中,大多数在临床试验中测试的药物都出现了类似的情况。这些包括 PARP 抑制剂,可杀死携带乳腺癌基因 BRCA1 和 BRCA2 突变的肿瘤细胞。现在已知这些突变发生在传统定义的多种肿瘤“类型”中,而不仅仅是乳腺癌。
转移性癌症约占癌症死亡人数的 67-90%,即使用进入血液的药物也几乎总是需要全身治疗。为了改善转移性癌症患者的治疗,社区迫切需要从使用基于器官的癌症分类转向使用基于分子的癌症分类。这将需要从根本上改变肿瘤内科的结构、实施和教学方式。
一个世纪的习惯
按照器官对肿瘤进行分类是许多国家和医疗学会的共同标准。在法国等国家,如果患者使用了未经过器官定义肿瘤的临床测试药物,无法获得医疗费用补偿。大多数肿瘤学科学组织,如美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会(ESMO),都根据“起源器官”组织会议并发布指南。在过去的十年中,癌症中心和大学已将肿瘤学转变为多个器官特异性亚专业。医院有乳腺癌病房、肺癌病房等;医学生提供胃肠病学和肺病学等学科的模块;临床前研究、临床试验和治疗方案通常是针对特定器官的专业量身定制的。
这种根据癌症起源的器官对癌症进行分类和解决癌症的执着正在以多种方式阻碍进展。
首先,它与现在的科学认识背道而驰。
过去二十年的癌症研究一直以在细胞和分子水平上表征肿瘤为主,研究表明,驱动其进化的一些分子事件在不同“类型”的癌症中是共享的。例如,肿瘤抑制基因TP53的突变是大多数类型癌症的特征,由癌症起源的器官定义。更重要的是,大多数癌症类型可以细分为不同的分子亚组。有些肺癌有表皮生长因子受体(EGFR)基因突变,有的MET基因突变,有的有涉及ALK基因的易位,等等。
其次,根据癌症起源的器官对癌症进行分类,使患者更难获得可以帮助他们的药物。
事实上,当涉及到监管机构批准使用治疗方法时,随着越来越多的药物使用先进的生物技术开发,基于分子的分类可能会变得越来越重要。例如,抗体药物偶联物是靶向多种类型癌症表达的膜蛋白以向肿瘤细胞提供化疗的抗体。抗体药物偶联曲妥珠单抗deruxtecan已经在I期和II期试验中显示出治疗HER2基因过度表达或突变的患者的前景,无论他们的癌症起源于哪个器官5,6.
最后,传统的癌症分类方法阻碍了医学教育和患者的理解。
目前,学生和从业者必须记住和消化大量的信息;每年发表约10,000篇包含“癌症”和“随机试验”字样的科学文章。实施基于分子分类将使学生和医生更容易学习。学生不需要记住针对每种类型进行的临床试验的结果,因为试验将跨癌症类型进行。了解支撑这种疾病的分子机制将使学生更容易记住临床试验的结果。
以一种称为PI3K的酶家族为例,它们参与细胞生长和增殖等细胞过程。在学生被告知这些参与调节葡萄糖水平后,他们应该更容易记住PI3K抑制剂(用于治疗一些乳腺癌患者)会导致高血糖(血液中的高糖水平)。这意味着糖尿病患者要么不应该服用这些PI3K抑制剂药物,要么如果服用,应该密切监测他们的血糖水平。
基于分子的分类也可以提高人们对治疗的依从性。根据我们的经验,任何两个被诊断患有相同癌症类型的人都可以接受不同的治疗,这一事实会引起混淆和误解。大多数人对身体部位比对基因名称更熟悉。但每个患者只受到大约一到四个分子改变的影响,这限制了任何一个人需要接收的新信息量。如果患者也被告知驱动癌症的生物学机制,他们将更好地理解治疗的基本原理。为了支持这一点,过去二十年的研究7研究表明,告诉HIV感染者为什么他们的治疗应该与他们的病情相匹配 - 通过他们血液中的CD4细胞(一种白细胞)的数量来追踪 - 使他们对治疗的依从性提高5%。
改变之道
自 2012 年纳武利尤单抗首次试验以来,事情开始朝着更好的方向发展,尤其是在监管机构批准专注于分子靶点而不是癌症起源器官存在的药物时。
2017 年,美国食品和药物管理局 (FDA) 批准使用一种名为 pembrolizumab 的药物来治疗 DNA 错配修复系统缺陷的肿瘤细胞患者,无论癌症起源于哪个器官。2020 年,该机构确定帕博利珠单抗也可用于治疗肿瘤细胞相对于健康细胞和其他癌细胞具有大量突变的人。在随后的几年里,它已经批准使用其他几种药物来治疗基于药物生物学靶点的癌症8.
然而,其他监管机构和整个癌症界的思维方式需要发生更大的转变。要做到这一点,至少需要在四个方面以不同的方式做事。
改进指导和方法。
监管机构、科学协会和保险公司需要更好地确定需要哪些临床前和临床证据,以确定在治疗方面,是否应该优先考虑特定的分子改变,而不是癌症起源的器官。
一些科学协会,如ESMO,已经在制定指导方针。美国食品和药物管理局(FDA)正在努力确定何时可以根据分子标记物批准药物,而不管癌症起源于哪个器官9.
在其他情况下制定的医疗实践指南可以帮助解决这个问题。例如,一种名为“临床效益量表”的工具允许临床医生根据各种标准对药物的疗效进行排名。每种药物都会根据人们在临床试验中对药物的反应、毒性、对试验参与者生存的影响等进行评分。同样,临床医生使用ESMO靶点临床可操作性量表,根据证据的强度对分子改变进行排名,证明改变在治疗患者时很重要。
但是,制定此类指南的一个关键步骤是建立方法学和统计工具,使研究人员能够证明药物以与器官无关的方式起作用。例如,在一项研究药物对多种癌症类型的影响的临床试验中,应该包括多少个人代表多少种癌症?或者什么方法可以证明两种肿瘤类型在对药物的反应性方面没有区别?
重组肿瘤学。
鉴于癌症中心和大学医院在分子肿瘤学方面的专业知识,医院重组问题可以首先由这些机构解决。这些组织可以建立以分子分析解释为中心的器官不可知论团队。事实上,一些机构,包括我们工作的法国维勒瑞夫古斯塔夫·鲁西医院的国家预防医学癌症中心(PRISM),已经建立了专注于分析患者分子特征的团队,无论癌症类型如何。
对于没有专注于全身治疗的临床部门的小型医院来说,采用这种方法将更加困难。但奖学金可以帮助机构之间转移知识,并提高人们对在治疗计划中优先考虑驱动癌症的分子机制的好处的认识。
重新思考教育。
医学生必须在培训的早期就具备对致癌作用的全面分子理解。这可能涉及要求学生提出专注于癌症潜在分子驱动因素的治疗计划,而不仅仅是记住原发性肿瘤的特征和III期临床试验的结果。
改善分子检测的可及性。
除非更多的人能够获得揭示其肿瘤细胞中分子改变的测试,否则我们呼吁的转移性癌症分类方法的改变不会发生。
自 2020 年以来,ESMO 等协会建议所有晚期肺癌患者接受多基因检测10.然而,一项涉及美国约 38,000 名患有这种疾病的患者的研究表明,他们在 2010 年至 2018 年间被诊断出患有这种疾病,结果显示只有 22% 的病历中有分子检测结果。这与在美国和其他地方进行的其他研究的结果一致11,12.
确保所有被诊断患有转移性癌症的人都能接受分子检测,归根结底是要降低这些检测的成本。目前,这种方法在美国每次测试的成本约为 3,000 美元,在欧洲约为 1,000 美元。
但价格正在迅速下降:今天,完整的基因组测序通常花费在330美元左右,而几年前则超过1,100美元。一些癌症中心正在开发自己进行分子分析的方法,这样他们就不必依赖诊断公司了13.此外,在未来几年,人工智能可用于以低成本从常规病理切片中识别基因组异常14.这些创新可以使分子检测的广泛采用即使在低收入和中等收入国家也是可行的。
个性化治疗
在未来的几年和几十年里,许多层次的信息可以被整合到每个患者独特的癌症的综合描述中。
这些包括癌症的起源器官,这有时仍然是决定尝试哪种治疗方法的重要因素15;肿瘤的数量和大小;以及它们的侵袭性,通过某些基因的表达水平来衡量。其他可能有用的信息包括对一个人的种系DNA进行遗传分析,它可以提供有关他们对某些药物的敏感性或他们经历有害副作用的机会的信息;以及他们的一般健康状况,如疲劳程度、体重减轻等。
根据癌症的分子特征对癌症进行分类将加快数百万人获得有效治疗的机会;这也是迈向精准肿瘤学和更深入地了解癌症如何工作的生物学的第一步。
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