该综述作者来自北欧洲名校挪威奥斯陆大学，曾经培养了5名诺贝尔奖得主2位图灵奖得主、1位菲尔兹奖得主等学术大师。奥斯陆大学是挪威王国最高学府，位于首都奥斯陆，由丹麦-挪威联盟时期末代国王弗雷德里克六世于1811年下令建立。为了纪念该位国王，大学最初被命名为皇家弗雷德里克大学，1939年更名为奥斯陆大学。奥斯陆大学与瑞典乌普萨拉大学、丹麦哥本哈根大学以及芬兰赫尔辛基大学并列为北欧地区四大学府。

一、氢疗法简介

最常用的医用气体包括医用空气、氧气、氮气、一氧化二氮和二氧化碳，而氢气是一种很有前途的新选手，具有独特的抗氧化特性。氢气被证明可以选择性地抵消有害的活性氧（活性氧），如羟基自由基，可以维持组织稳态，并且比强抗氧化剂更有用，可以不加区分地中和有益和有害的活性氧物种。氢最初在1970年左右引入潜水气体，被认为是完全生物惰性和无毒的。自2007年公布氢的抗氧化特性以来，人们对使用氢治疗疾病的兴趣有所增加。从那时起，超过2000篇科学出版物已经从体内外、动物和人类的研究中阐明了氢气的疾病治疗前景。

越来越多的文献证实了氢气疾病治疗效果，临床试验已经在心血管、呼吸系统和癌症等主要疾病领域进行，重点是与活性氧积累相关的疾病。然而，转化为标准的临床实践却带来了挑战。一个挑战是给予适当的氢剂量，因为氢气与氧气（O2）混合时具有爆炸性，且在水中的溶解度比较低。据报道，饮用饱和氢水是一种常见和可行的方法，但氢气的水溶性较低，在标准环境温度和压力（SATP）条件下约为19 mL/L，相当于只有1.57 mg/L（1.57 ppm）。因此，要每天获得几毫克的氢，每天需要摄入几升饱和氢水。富氢盐水的注射也同样受到其低水溶性的限制，只能利用适当的辅助设备实现，这通常在选定的诊所进行。氧气混合气中氢气的易爆/易燃危险限度约为4%，令人惊讶的是，低于或显著高于这个限度吸入给氢气方法均有。氢气是自然界最小的分子，分子量仅为2 Da，动力学直径为289 pm，密度约为0.089 g/L。它可以很容易地渗透到生物膜上，并扩散到全身，包括容易扩散到大脑中。在大鼠和猪的生物分布研究中，上述所有给药方法的有效性都得到了证明。

在应用方面，通过水电解法产生氢气是主要的方法，但主要用于工业和绿色燃料的应用。富氢水、专门产氢机器和制造富氢水的产品，如镁气泡片，已经在世界各地销售，认为对健康有益。2022年，全球氢气能量市场规模为1553.5亿美元。然而，氢气医疗健康领域仍然只是这个数字的一小部分。

尽管有来自动物和人类研究的令人信服的证据，氢尚未在临床环境中得到普遍接受。潜在障碍包括可能缺乏关于有效性和安全性的监管文件研究，使用管理的复杂性，以及与在氧气存在时的爆炸倾向等相关安全问题。基于该领域内越来越多的科学出版物，作者提出了以下问题：

1. 氢气会作为一种新的药物进入临床实践吗？

2. 哪种氢气给药形式可以优化氢的功效？

3. 氢气的潜在临床应用是什么？

这三个问题构成了本综述出版物的科学基础。

二、研究方法

在包括PubMed在内的几个易于搜索的出版数据库中，通过使用术语“氢疗法”、“氢的医疗使用”和“氢气”，结合“人类研究”和“临床试验”进行特定的检索，确定了与氢疗法相关的已发表的科学文献。排除了与非英语写的科学论文和研究碱性水效应的论文。临床试验注册信息的概述收集从www.clinicaltrils.gov（2023年9月30日访问）、国际临床试验注册由美国卫生和公众服务部（美国NIH，国家医学图书馆）和www.umin.ac.jp/ctr/（2023年9月30日访问），还包括日本医学预注册系统（UMIN大学医院医学信息网络）。通过搜索“氢气”、“氢气”和“氢气”，找到了相关的临床试验（排除有关“过氧化氢”和“氢呼吸试验”的试验）。与临床试验相关的出版物也被纳入了本综述。该研究分别有来自cliniclatrials.gov和UMIN的47项和34项临床试验，以及64篇关于人类研究的出版物（除了一些相关的动物和体外研究）。2015年发表的一篇综述文章对当年之前的临床试验进行了总结，因此本总结主要关注2015年后的临床数据。

本综述出版物的内容如下。本综述的第3部分介绍并讨论了与氢疗相关的临床试验和出版物的定量数据。第4部分讨论了氢给药的安全性，这是一种新药临床转化的第一个重要课题。第5部分包括在clinicaltrials.gov和UMIN注册的临床试验的表格概述，并讨论了相关结果。第6部分通过描述研究方法和主要发现，定性地调查了人类研究后发表的数据，包括临床试验。这些结果为第7部分中的讨论奠定了基础。

三、氢气医学临床试验和科学出版物的概况

图1显示了关于人类氢疗的临床试验和科学出版物数量的定量概述，以及发表年份和临床试验的首次发表日期。临床试验的数量从2011年的1项、2015年的5项，2016年的10项和2019年的12项增加到2020-2023年的每年6-10项。科学出版物的数量没有遵循相同趋势，在2012-2022年期间更加稳定（只有2023年8月之前数据），平均每年约5篇，2019年最多11篇。2019-2020年发表活动的增加可能可以解释为2016年启动的大量临床试验，以及突然增加的对COVID-19氢疗法的研究兴趣。因此，2019年至2023年注册的大量临床试验可能会在不久的将来导致科学出版物数量的上升。（作者这里对氢气医学临床试验注册信息和氢气医学临床研究的论文进行了总结，能看出氢气医学临床研究的趋势，并预计将来这方面的论文将会大量发表）

图1 关于氢疗临床试验和科学出版物的数量，2010年至2023年8月。

在氢气治疗适应症区域和给药途径后排序的出版物和临床试验如图2所示。图中显示了全球主要疾病领域，包括中枢神经系统（CNS）、癌症、心血管疾病和呼吸系统。与生活方式相关的疾病也有大量的试验和出版物，而且随着全球人口的平均年龄和体重的增加，这一领域正变得越来越重要。氢气吸入是主要的给药方法，其次是饮用富氢水，输注富氢生理盐水。氢浴/滴眼水和氢透析也在一些试验中使用。

图2氢疗的注册临床试验(t)和科学出版物(p)，按疾病适应症和给药方法分类。

四、使用氢气的人体安全性

当目标是临床转化一种新的药物时，确保安全性是首要考虑的因素。与二氧化碳、一氧化氮和硫化氢等其他医疗气体不同，氢并不与血液中的血红蛋白结合，因此氢也不会引起与血红素相关的毒性作用。大量的动物研究表明，使用氢是安全的，但关于不同给药方法的人类安全的全面文件仍有待证明。

氢氧或氢氦氧混合气长期使用于深海潜水员，也证实了人类大量吸入氢的安全性。1988年和1994年的两项潜水医学研究得出结论，在潜水到海平面以下450-500米时，含有49-56%氢气的高压氢氧混合气可以缓解高压神经综合征的一些症状，并证实了人体使用的安全性。值得注意的是，最近的临床研究旨在记录氢治疗的人类安全性，例如临床研究NCT04046211和UMIN000013221（表1和表2）。一项涉及10名脑缺血患者的研究表明，吸入3%的氢气30 min并没有改变受试者任何生理参数，再次重申了氢气的人体安全性。此外，还观察到血中氢气水平的增加，这与动物研究的结果相当。然而，也观察到人类不同个体之间氢水平的不一致。已经完成的大量临床试验（表1和表2）支持了饮用饱和氢水、吸入不同水平的氢气、注射富氢盐水和局部应用和透析等方法给氢的安全性和几乎没有任何毒性的特点。在已经报告的临床研究中，很少出现人类使用氢的不良反应，所有临床试验都得出一致结论，使用氢气对人类是安全的。尽管如此，对氢气可燃性的担忧仍值得继续考虑。

表1 研究clinicaltrials.gov注册的氢使用安全性和治疗效果的临床试验，概要总结了研究疾病、给药方法、试验状态、试验首次提交日期和地点。

表2 在日本实施并在umin.ac.jp/ctr注册的研究氢使用安全性和治疗效果的临床试验，总结了研究疾病、给药方法和研究信息披露的具体日期。

五、氢气疗法临床试验注册情况

一旦氢气给药的安全性得到确认，随后目标是观察疾病治疗效果，这是将氢疗融入日常临床实践的先决条件。与通常用于特定疾病的传统药物不同，氢气作为一种抗氧化剂，可以在各种医疗条件下提供多种应用。表1和表2分别概述了在clinicaltrials.gov和UMIN数据库中注册的47项研究氢治疗的34项临床试验的概述（截至2023年8月）。根据疾病类型和给药方法对表格进行排序。列出的许多临床试验都是在心血管疾病、中枢神经系统、呼吸系统等大型疾病组和癌症中进行的。

这些疾病都是要求采取创新药物干预的重要医疗挑战。如果这些临床试验取得成功，对于解决给全球带来严重社会经济负担的疾病提供重大贡献。

在上述的临床试验中，几种不同的技术方案被用于促进氢给药。包括旨在使氢氧混合气更安全、更易于管理的吸入机器。由上海潓美医疗开发的氢氧发生装置已用于吸入66%氢和33%氧的气体混合气（3 L/min，型号AMS-H-03）。该技术已被用于COVID-19、癌症、呼吸系统和心血管疾病的等多项临床试验，其中许多上海潓美医疗公司是责任方或赞助商。类似地，青岛海之圣公司推出了一种氢发生器（型号HZS-2700A），供气速为2 L/min，用于2型糖尿病试验。此外，调查还探索了吸入较低的氢浓度，通常在2%左右。一家来自日本横滨的Doctors Man公司，提供了氢水发生器和气体吸入设备。

在汇编的临床试验中，也确定了一些与富氢水饮用相关的产品供应商。值得注意的是，与水反应产生氢气的电解水或镁（Mg）片，据说给予2 ppm（2 mg/L）及以上的氢，被广泛使用，通常为0.5-1 L/day。加拿大新威斯敏斯特的DrinkHRW是镁片供应商之一，日本大阪Nihon Trim有限公司是电解水机供应商。口服是在最容易居家实施的自我给药方式之一。此外，用于临床试验的即饮富氢水的供应商包括加拿大新威斯敏斯特的HRW天然保健品公司 Rejuvenation、捷克共和国奥斯特拉瓦Aquastamina-R  Nutristamina和日本大阪的Melodian有限公司。一些人声称，在500 mL水中氢浓度超过7 ppm（7 mg/L），在250 mL水中氢浓度超过15 ppm（15 mg/L）。中国台湾一家生物技术公司HoHo开发了多孔珊瑚材料胶囊，他们声称可吸收和携带氢气。口服后，纳米级载体可在体内释放被封闭的氢气（博主不信有这样的产品）。该产品已应用于涉及风湿病患者的临床试验。

开发氢疗技术的企业和临床试验的地理分布多样性表明，氢疗已经在全球范围内各大陆广泛传播。这些临床试验主要是在欧洲、美国和亚洲进行的。已经公开报告的临床试验主要是在日本完成（表2）；然而，中国已经成为了许多试验的中心，特别突出的是与COVID-19相关的临床试验。值得注意的是，与运动相关的临床研究主要是在塞尔维亚和捷克共和国进行。

六、氢气在人体试验研究中疗效情况

对某一治疗领域已进行和即将进行的临床试验的概述，如上面提供的一个，可以说明对该领域的兴趣，但并没有考虑治疗效果。氢气的疗效已在至少64个同行评议的科学出版物中被报道，本综述在下面进行定性讨论。许多但不是全部属于以上列出的注册临床试验的结果。在下面介绍中，文章根据研究涉及的原发疾病区域分为几部分。这些疾病类别主要包括心血管疾病、癌症、呼吸系统、中枢神经系统、感染、生活方式相关疾病和其他疾病，并定量地讨论了人类研究的结果。

6.1.氢气治疗心血管疾病

心血管疾病是全世界造成死亡的主要原因，因此需要新的治疗方法。一些临床研究已经得出结论，吸入氢气或饮用氢水可以改善心血管疾病的预后，大多数与当前标准治疗相结合。一项早期/初始临床试验评估了（单次16小时）吸入2%氢气，结合目标温度管理，对总共10名心脏骤停后综合征患者的效果。发现氢吸入在患者中保持良好的神经系统预后，尽管这种改善没有统计学意义。然而，与对照组相比，氢气组的90天生存率明显提高。在另一项涉及5名接受上述相同治疗的心脏骤停后综合征患者的研究中，动脉氢气浓度是可测量到的，并发现了氧化应激指标和细胞因子水平降低的迹象。一项包括20例患者的规模稍大的研究发现，氢疗对心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后的左心室不良重构有明显改善的作用。在短期（1周）使用1.3%氢吸入治疗后的6个月随访中，左心室每搏量指数和射血分数的改善在数值上都大于对照组，尽管射血分数的改善并不显著。这些研究结果支持启动更大规模疗效试验的证据。氢也被证明是一种有用的血管功能调节剂。与安慰剂相比，饮用富氢水（7 ppm）的患者的血流介导的扩张有显著改善。这些研究表明，吸入低浓度含氢气体和饮用氢水可分别用于治疗和改善心脏和血管疾病。

6.2.氢气用于癌症

癌症是当今世界上的第二大死亡原因。氢气已被用于癌症患者，目的是控制肿瘤进展，进行联合治疗，并减轻各种癌症疾病中标准癌症治疗的副作用和不良事件。此外，氢气治疗已被证明可以促进抗肿瘤免疫反应。图3总结了氢气治疗对癌症患者的好处。

两个独立的关于癌症患者发生多发性转移的病例研究显示了氢吸入治疗的巨大效果。其中1例患者患有复发性胆囊癌，并接受每日氢吸入治疗。在第一个月，肿瘤继续进展，肿瘤大小和肿瘤标志物水平均逐渐下降，最终完全恢复正常。大约2个半月后，患者可恢复正常生活，10个月后报告仍有存活。在氢治疗后观察到一种伪进行性缓解，这可能类似于PD-1抗体治疗后发生的模式。这表明，氢气可以影响免疫系统。

另一例病例报告为非小细胞肺癌患者，在口服和手术治疗后接受氢气吸入作为单一治疗，稳定了第一个病变。四个月的氢治疗后，脑转移瘤体积缩小，一年后完全消失。肝和肺转移在一年后也稳定，生存期延长。这些案例研究是大量的观察，表明在标准癌症治疗失败后，氢可能引起肿瘤的显著控制。然而，它并没有证据明确证明氢气对癌症患者有治疗作用，为此，我们需要从系统临床试验获得更好的统计学依据。

一项在2020年包括58例非小细胞肺癌晚期患者的临床研究报告称，与未接受氢气治疗的对照组相比，氢疗能够缓解肺部症状。氢气组通过吸入氢气，每天4-5小时，持续5个月。同样的，这些非小细胞肺癌患者也接受了氢气治疗联合化疗、靶向治疗或免疫治疗。16个月后，与对照组相比，单氢治疗组的无进展生存期更高，且所有联合治疗组均显著高于对照组。另一项试验报告了42名肺癌患者接受尼鲁单抗治疗后的氢治疗的益处。与单纯尼鲁单抗治疗组相比，氢气联合治疗组的总生存期显著延长。作者认为这两种治疗药物可能作为线粒体激活物具有协同作用。虽然氢气已经观察到全身效应，但吸入时肺组织氢气浓度最高，因此采用氢吸入对治疗肺癌具有更大合理性。其他吸入或饮用氢水治疗显示积极结果的癌症类型包括肝癌、鼻咽癌和结肠直肠癌以及头颈部癌（见表1）。

在癌症患者中已经观察到氢气给药的有趣的免疫调节作用。CD8型+T细胞中表达程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）的免疫细胞比例较高，常见于癌症患者中，并可能与癌症预后较差有关。PD-1是一种免疫检查点受体，可以防止自身免疫，经常参与免疫治疗（PD-1抑制剂），因为它使免疫系统“监督”癌细胞。使用氢气已被证明可以降低癌症患者血液中PD-1+ CD8+ T细胞的比例。在单独的临床试验中，在晚期结直肠癌和肺癌患者中都观察到这种情况，氢已显示可以改善两组患者的癌症预后。此外，氢气可以提高尼鲁单抗治疗PD-1+ CD8+ T细胞高水平的癌症患者的疗效，这些细胞以前对尼鲁单抗的反应较差。在一个胆囊癌患者的病例研究中，也发现了氢吸入治疗后PD-1+ CD8+ T细胞的比例显著下降。CD8+ T细胞中免疫活性的丧失可能是由于线粒体功能障碍，在其中氢被发现是一个重要的角色。接受氢和尼鲁单抗联合治疗的结肠癌患者的总生存期显著长于单独接受尼鲁单抗治疗的患者。另一项研究发现，非小细胞肺癌患者吸入氢氧混合气（2：1），导致参与免疫系统的6个细胞亚群的正常水平恢复，包括细胞毒性T细胞、T辅助细胞和自然杀伤细胞。从这些非常吸引人的结果来看，氢气的使用与免疫治疗联合来调节对癌细胞的免疫反应可能是有趣的。

除了氢疗法在控制肿瘤进展方面的直接作用外，一些细胞和动物研究表明，氢疗法可以有效地减轻药物或放射治疗副作用，而不降低标准癌症治疗的抗肿瘤活性。一系列副作用可能对癌症患者和幸存者的生活质量是毁灭性的。因此，临床研究已经探讨了氢气对化疗和放疗诱导的损伤的影响。一项对134名结直肠癌患者的研究发现，富氢水可以缓解mFOLFOX6化疗诱导的肝损伤。接受化疗、靶向治疗或接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者，在氢给药后不良事件减少，部分患者甚至消失。

放射治疗是治疗几种癌症疾病的重要治疗方法。放射治疗的副作用通常与活性氧的大量产生有关，这可能通过氢治疗缓解。一项研究测试了6周饮用富氢水是否改善49名接受放疗的肝肿瘤患者的生活质量。结果表明，富氢水降低了对辐射诱导的氧化应激的生物反应，而不包括放疗的抗肿瘤作用。与接受安慰剂水的患者相比，接受氢疗联合放疗的患者的生活质量评分显著改善。一项观察性研究发现，氢吸入治疗可以显著减轻放射治疗诱导的骨髓损伤，如减少白细胞和血小板的作用，而不影响抗肿瘤作用。鼻咽癌放疗后常出现吞咽困难、脑损伤、听力损失等不良反应。3例鼻咽癌患者在放疗后出现中度至极重度听力损失，需要使用助听器。患者接受吸入氢气，每天4小时(2：1氢氧混合气）。1-2个月后，患者的双耳听力有明显改善，其中一名患者不再需要助听器。这些发现都是很有希望的，然而，还需要更多的研究来得出明确结论。

图3 氢疗法在癌症治疗中的作用示意图概述。上面的图像显示了氢治疗（左）和（右）前后的脑转移成像（箭头），改编自《肿瘤靶标和治疗2019》,最初由英国麦克莱斯菲尔德多芬医学出版社有限公司出版，改编并许可使用。中间的图显示了氢治疗后癌症患者的细胞毒性和辅助T细胞水平的改变，平行的红线表示细胞水平的正常范围，黑色的短线表示每个时间点的测量平均值。左下角显示了未接受治疗（对照）、氢治疗（仅氢）或氢联合治疗和免疫治疗（免疫治疗）、靶向治疗（目标）或化疗（化疗）的肺癌患者（PFS）无进展生存期（月）。黑色的短线表示每种处理的平均PFS值。右下角显示了接受肝肿瘤放疗的患者的生活质量（QOL）评分，有或没有饮用氢水的比较。得分越高，症状越多，QOL值越低。

6.3.呼吸系统疾病

在全球人类死亡原因中，呼吸系统疾病排名第三，目前仍然需要新的药物解决方案。与传统的氮氧混合气相比，氦氧混合气因其密度较低、粘度较高和气道阻力较低已被用于治疗阻塞性肺疾病。由于类似的物理特征，使用氧氢混合气可以有氦氧混合气类似的效果，另外还包括氢气的抗氧化治疗作用。

2020年，一项研究调查了吸入含氢气体的急性影响，发现哮喘和COPD患者的炎症状态通过治疗而缓解。该试验包括20名哮喘和慢性阻塞性肺病患者，吸入2.4%的混合气体，单次吸入45 min。这种治疗显著降低了COPD和哮喘患者的炎症标志物，如单核细胞趋化蛋白1、IL-4和IL-6的水平。2021年，对108名COPD急性加重患者进行了一项更大规模的临床试验，他们接受了氢氧疗或氧疗的治疗。他们发现氢氧组的症状有更好的改善，在某些测试分数上有显著效果，这表明COPD是氢疗的一个适应症。尽管有积极的发现，但作者没有成功地确定更广泛的氢疗法治疗哮喘的作用。2018年的另一项临床研究评估了呼吸氢在急性严重气管狭窄患者中的有效性和安全性。35例患者连续两个呼吸步骤给予氢氧混合气（2：1）15 min和120 min（6 L/min）。除生命体征外，所有测量的终点参数在吸入氢气后均得到改善，包括通过膈肌电图（EMGdi）、经膈肌压力（Pdi）、Borg评分和脉冲振荡仪（IOS）评估的吸气力。这些临床研究表明，氢气是一种很有一种治疗呼吸系统疾病很有前途的选择，氢吸入是一种合适的给药方法，便于呼吸装置的使用。此外，还在COVID-19感染患者中进行了吸入氢气治疗呼吸道症状的测试，结果也非常有希望（见6.5）。

6.4.中枢神经系统疾病

中枢神经系统（CNS）疾病是当今主要的公共卫生挑战之一。痴呆症和其他导致认知能力下降的疾病与人口老龄化有关，这是一个日益严重的问题，迫切需要治疗这些疾病的新药物。氢分子是自然界最小的分子，有非常小的尺寸和非极性性质使其具有高度的生物组织可扩散性。血脑屏障是大脑医学治疗的主要障碍，氢气可以非常容易通过该屏障。

一些临床研究已经调查了氢疗法对心脏事件引起的急性脑损伤的影响，所有这些研究都显示了氢治疗的好处。在一项研究中，37例低级别蛛网膜下腔出血患者给予富氢溶液注射14天，同时输注硫酸镁，或仅输注硫酸镁。治疗组脑血管痉挛和迟发性脑缺血的发生率显著降低，氢治疗通过降低氧化应激标志物血清丙二醛和Barthel指数物理治疗的改善。在另一项研究中，25例脑梗死患者接受氢吸入（3%氢气）治疗1小时，每天2次。与对照组相比，氢吸入对较低的相对MRI信号有显著影响，表明梗死部位较轻，NIHSS评分显示神经系统有所改善，Barthel指数评分有所改善。脑干梗死患者在联合静脉注射富氢生理盐水和依达拉奉后，MRI指标也有所改善。联合治疗的效果优于单纯依达拉奉单独治疗。为了更方便通过血脑屏障直接进入大脑，在涉及脑疾病的临床试验中，富氢生理盐水更习惯被静脉注射，而不是更广泛用于其他疾病的氢水饮用和吸入。这也可能是由于静脉注射更方便，另因为这类危重患者需要住院治疗，通常通过静脉注射各种药物。然而，其他给药途径也可能对治疗危重症患者有用。一项对日本15家医院的73名患者进行的大规模试验，研究了吸入氢气对心脏骤停后脑缺血患者的神经系统预后的影响。患者被随机分配接受含或不含2%氢化物的氧气18小时。主要神经系统预后有所增加，然而，差别没有统计学意义。另一方面，次要结果有统计学意义，包括90天生存率增加，结果表明氢气吸入可能对心脏骤停后患者有治疗价值，且有助于减少神经功能缺陷。

氢疗法的临床试验也在包括阿尔茨海默病和帕金森氏症等认知障碍患者中进行，因为在氢气的一些动物研究中发现神经退行性变减少。在一项人类研究中，73名轻度认知障碍患者连续一年每天饮用300 mL富氢水或安慰剂水，然后确定他们的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）评分。研究发现，与对照组相比，载脂蛋白E4（APOE4）基因型携带者饮水氢水后的ADAS-cog总评分显著提高。这表明，基因变异可以影响受试者对氢处理的反应。然而，在1年后，氢气组与对照组之间的ADAS-cog评分没有显著性差异。另一项涉及8名被诊断为阿尔茨海默病的患者的研究表明，吸入3%的氢气可以缓解症状，并具有改善疾病的作用。通过弥散张量成像（DTI）观察，ADAS-cog评分和神经元完整性的改善显著，但与未治疗的患者相比，一年后不显著。

一项试验对20名帕金森病患者进行了氢吸入试验。在吸入1.3%的低剂量氢气或安慰剂吸入10 min，每天两次，连续4周，均未产生任何有益效果。然而，另一个有趣的发现是，8-羟基-2-脱氧鸟苷（8-OHdG，细胞氧化应激的一个指标）和其他报道的应激反应增加，表明氢治疗的有益作用部分或很大程度上是由刺激机制介导的。一项更大规模的类似研究对178名患者进行了超过72周的研究，发现帕金森病患者口服氢水摄入（1 L/day）没有改善疾病。尽管在这项关于帕金森氏病的大规模研究中没有发现氢疗法的有益效果，但联合治疗显示出更多的好处。一项包括18名帕金森病患者的初步研究发现，在两周内每日饮用饱和氢水和光生物调节（PBM）联合治疗后，统一帕金森病评分量表（UPDRS）评分与基线相比有显著改善。该报告将这种积极作用归因于“针对脑干的PBM可能促进神经元活动，而联合使用氢可能有助于清除PBM产生的额外活性氧”。2013年进行的一项随机、双盲试验研究，包括18名接受左旋多巴治疗的帕金森病患者，研究显示，每天喝1L氢水，连续48周，显著提高了UPDRS评分。然而，这种改善可以归因于减轻了其他药物联合服用的副作用，如在癌症治疗中观察到的那样。

6.5.感染

随着2019冠状病毒病（COVID-19）大流行在全球蔓延，氢疗法开始蓬勃发展。在一些临床研究中，氢吸入被用于治疗呼吸相关的COVID-19症状，主要原因与其他呼吸疾病，即降低气体密度和气流阻力相同。然而，这些研究并不排除氢气可能具有有益的抗氧化作用。

一项针对中国7家不同医院的100名患者进行的开创性临床研究发现。如图4所示，与标准氧治疗相比，在所有终点参数中持续吸入2：1氢氧混合气（3 L/min）的唯一阳性结果。主要终点为疾病的严重程度，次要终点为呼吸困难、咳嗽、胸痛、胸痛和血氧饱和度，与对照组相比，仅在治疗2天后一切均有显著改善。这些良好结果导致中国国家卫生健康委员会推荐纳入《中国COVID-19肺炎诊疗临床指南（第7版）》，仅次于标准氧疗。在抗击COVID-19的战斗中，这种做法似乎没有引起全球的注意，并进行了更多的临床试验（见表1）。2022年发表的一项俄罗斯的研究调查了50例急性covid-19后患者在康复过程中使用氢疗的情况。他们发现，吸入氢时，6分钟步行测试距离、强迫肺活量和呼气量有显著改善。该方案描述了在低流速（250 mL/min）下在家吸入100%的氢气，持续60 min，每天两次，持续两周。

图4 试验概述和一项成功的COVID-19研究的结果显示，与对照组相比，吸入氢氧后的所有终点参数均为阳性。AME出版公司出版，香港，2020年。

一项同样发表于2022年的回顾性研究对12名接受氢气治疗的COVID-19患者的医疗记录发现，与标准治疗相比，吸入氢疗可抑制炎症反应。结果显示，氢气组的中性粒细胞百分比和c反应蛋白浓度均显著降低。总之，吸入氢对COVID-19患者有益，至少有三个不同的原因；(i)降低活性氧水平，（ii）降低缓解呼吸条件下的气流阻力，（iii）炎症反应减少。COVID-19患者身体和呼吸功能改善的所有积极结果都证明了这种新的治疗策略的临床可用性。

氢治疗其他感染已经在各种动物模型中显示出了健康促进作用，包括脓毒症和牙周炎，牙周炎是一种严重的牙龈感染，通过减少炎症和脓毒症引起的损伤。没有人体研究调查氢对脓毒症的影响，但一项临床研究发现慢性乙型肝炎患者的氧化应激水平升高。其中包括60例患者，其中一些被给予1.2-1.8 L/day富氢水，连续6周。与对照组相比，氢气治疗后活性氧显著降低。在氢治疗和对照治疗后，肝功能的改善和乙肝DNA水平具有可比性，该报告表明，可能需要更长期的研究来证实氢对降低氧化应激的生理影响。总之，使用氢治疗感染相关症状已显示出积极的结果，但没有证据表明潜在的感染本身受到氢治疗的影响。

6.6.与生活方式相关的疾病和运动锻炼

氢疗法也被用于治疗与生活方式相关的代谢条件，这是一个日益严重的问题，随着越来越重的人口。许多研究还指出，氢疗法对运动和运动相关损伤的有益影响，包括吸入氢等给药形式，饮用富氢水和局部氢应用。一项初步研究发现，在10名男性优秀足球运动员的剧烈运动中，口服富氢水可以防止血乳酸的升高和减少肌肉疲劳，这表明这种水可能是运动员的一种合适的水合手段。另一项涉及8名男性自行车手的研究也发现了类似的结果，当持续时间超过30 min（无氧运动）时，口服饱和氢水可以改善间歇性自行车运动的表现。一项涉及10名男性和10名女性的临床试验发现，峰值跑步速度增加到4个。在每天吸入4%氢气20 min 7天后，运行时间耗尽测试为2%。一项研究表明，在8名男性志愿者中，在剧烈运动前后饮用高氢的水可以降低运动诱导的活性氧水平的增加。这可能有助于防止累积性肌肉疲劳，尽管与安慰剂水相比，运动在两个连续3天的运动测试中的表现没有显著差异。一项更大规模的研究调查了健康的非训练（n = 99）和训练（n = 60）参与者在循环能量计运动之前饮用富氢水的影响。他们发现，与安慰剂水相比，氢水分别通过最大氧气消耗量、博格量表和视觉模拟量表进行测量，可以增强耐力和减轻心理测量疲劳。此外，急性运动相关软组织损伤的愈合可通过口服和局部氢气治疗2周的积极影响，仅次于标准护理。从高水平的运动中翻转硬币，氢疗法也被研究用于管理与生活方式相关的疾病状态。通常，每天饮用1-2L富氢水可以降低活性氧水平，有助于减少超重人群的体脂，以及管理2型糖尿病和代谢综合征患者的脂质和糖代谢。

6.7.其他疾病

在本文讨论的主要疾病领域之外，已经报道了一些临床研究对氢用于高氧化应激水平相关疾病的研究。类风湿性关节炎是一种以慢性炎症和骨和软骨破坏为特征的自身免疫性疾病。羟基自由基水平的升高被认为与发病机制有关，因此氢疗可以具有选择性清除该自由基的作用。饮用和注射富氢水和生理盐水已经在单独的临床试验中测试用于类风湿关节炎的治疗。在一项研究中，20名患者在两个不同的时间段内每天喝530 mL的富氢水，持续4周。在另一项研究中，24名患者被随机分配到氢盐水或安慰剂盐水，每天静脉滴注500 mL，连续5天。两项研究的结果显示，通过c反应蛋白水平，氢显著降低了28个关节中氧化应激的生物标志物（例如尿8-羟基脱氧鸟嘌呤）和疾病活动性评分（DAS28）。这也伴随着类风湿性关节炎症状的显著改善。慢性移植物抗宿主病也可以被认为是一种自身免疫性疾病。一项超过12个月的长期研究发现，每天饮用12 mL/kg剂量的富氢水具有治疗效果。在纳入的24例患者中，18例在7个方面（皮肤、口腔、胃肠道、肝脏、眼睛、肺、关节和筋膜）测量了各项客观反应。与无反应组相比，有反应组的生存时间和4年生存率显著延长。目前还没有针对难治性或依赖于皮质类固醇治疗的慢性移植物抗宿主病患者的标准治疗方法，因此氢气可以作为一个很好的选择。

另一个没有任何批准药物可用疾病是非酒精性脂肪肝（NAFLD），它会导致肝功能障碍。代谢损伤在NAFLD发病机制中起着重要作用，因此促进脂质和糖代谢的药物是治疗该疾病的重要意义。从糖尿病和代谢综合征患者的临床试验结果来看，氢可能具有这些特性。NAFLD还可能与炎症、过度氧化应激和异常的细胞信号传导有关。两项独立的临床试验研究了在1 L/day时口服富氢水的影响。其中一组包括12名受试者，发现一个月后，氢疗法显著减少了肝脏脂肪积累，体重和成分没有显著差异。第二项研究涉及30名受试者，持续时间为2个月，发现NAFLD疾病标志物水平、体重和体重指数均无显著下降。有趣的是，氧化应激标志物（8-羟基-2‘-脱氧鸟苷和丙二醛）也没有显著增加的趋势，这可以解释为在长期临床显著改善之前发生的氢的刺激作用。另一项研究对43例中重度NAFLD患者进行了为期13周的2：1氢氧混合气吸入试验，每天1小时。血脂和肝酶有改善，肝脂肪含量有显著改善。对小鼠模型的进一步研究表明，氢的这种作用可能是由促进肝细胞自噬引起的。

用于一些特殊条件的氢气也进行了研究，如血液透析溶液和通过滴眼睛。一项研究表明，在白内障手术（超声乳化手术）中局部使用氢溶液有显著恢复视力的效果。该过程采用超声波产生自由基，自由基可能被富氢溶液中和。32例双眼白内障患者，一只眼采用常规方法治疗，另一只眼采用富氢溶液治疗。在所有测量时间点，氢组的内皮细胞密度降低率均显著降低。

发生慢性炎症的血液透析患者预后较差，治疗方法有限。因此，氢气的抗炎特性可以用于这些患者的透析溶液中。同一研究小组在2010年和2018年发表的两项研究，调查了氢注入透析液和水电解氢对治疗血液透析患者的影响。在2010年的研究中，21例患者被改用富氢透析溶液6个月，与试验期前相比，收缩压显著下降。血浆炎症标志物也有显著的减少。2018年的研究是长期的，在3.3年的观察期间，有一个更大的测试组，分别为161名和148名患者分别使用富氢和常规透析溶液。发现透析后高血压减少，多变量分析显示富氢透析是主要终点的独立显著因素，主要终点是全因死亡率和非致死性心脑血管事件发展的综合因素。在这两项研究中，氢气引起的透析参数的变化都很小，但包括改善血压控制和改善炎症反应等积极结果可以改善慢性血液透析患者的预后。

也有研究氢疗法治疗涉及炎症和疼痛的各种疾病。4例伴有发热和/或疼痛的急性红斑性皮肤病患者，在输注富氢液体（500 mL/day，连续注射）3天后，症状有显著改善，但没有复发。28例间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征患者分别给予富氢水或安慰剂水，持续8周。尽管富含氢的水对改善11%的患者的膀胱疼痛评分非常有效，但其改善与安慰剂组没有显著差异。富氢水也在线粒体和炎症性肌病患者身上进行了测试。观察结果包括线粒体肌病患者的线粒体功能障碍的改善和多发性肌炎/皮肌炎患者的炎症过程。我们观察到某些疾病标志物的显著改善，尽管临床症状的改善并不显著。采用两种不同的治疗方案，其中14例患者饮用1例L/day连续12周，22例患者饮用0.5 L/day连续8周。较低剂量方案的效果较差，说明了氢治疗的剂量依赖性反应。

七、总结和讨论

本文对目前与人类使用氢疗相关的数据进行了定性和定量分析，包括超过64项临床研究和81项已注册的临床试验。所有的研究都明确地证实了所有给药方法中人类消费中氢的安全性和合法性，因此为各种适应症的临床试验奠定了基础。近年来正在进行的大量临床试验凸显了全球对在从慢性到急性阶段的各种疾病领域快速引入氢疗法的努力。2期和3期临床试验正在进行中，但该领域仍处于起步阶段。

对氢气消耗的功效的探索包括了跨越主要疾病领域的几个有趣的迹象。值得注意的是，在心肌梗死、一系列癌症（肺癌、肝癌、结肠直肠癌和胆囊癌）、哮喘、慢性阻塞性肺病、脑缺血、COVID-19、类风湿关节炎、非酒精性脂肪肝和血液透析患者中出现了值得注意的积极结果。此外，与生活方式相关的适应症也显示出了良好的结果，包括2型糖尿病、肥胖和运动表现。鉴于减轻最具破坏性的活性氧的分子作用，氢应该对治疗与高水平氧化应激相关的疾病最有效。此外，大多数疾病状态涉及活性氧的失调，因此它可以是一种多样化的药物。值得期待的是，一些临床研究已经确定了氧化应激生物标志物的减少，证实了其作用机制。尽管有这些强有力的指标，但与由制药公司开发并针对特定适应症定制的传统新药相比，临床转化的道路可能更为复杂。

呼吸健康成为氢治疗的一个有前途的领域，特别是在呼吸道疾病和COVID-19感染的情况下。中国国家卫生健康委员会的COVID-19治疗建议中纳入氢吸入证明了这一点。虽然由于低密度而降低气道阻力是一个可能的因素，但其抗氧化潜力可以有额外的好处。

癌症仍然是氢疗法的一个有趣的领域，不仅对癌症进展有直接影响，而且也证明了标准治疗的副作用。此外，氢气与化疗和放疗等常规治疗相结合的协同效应，有望优化治疗结果和提高整体生活质量。所观察到的氢的免疫调节作用有可能补充免疫治疗，从而进一步增强其治疗潜力。在临床试验中，氢疗法已被用于补充常规疗法，包括心脏骤停、脑干梗死和帕金森病患者，除了癌症。由于低副作用和潜在的有益影响，在从癌症到运动相关损伤的广泛疾病中，不将氢与标准治疗结合使用的健康风险可能更大。

理想情况下，氢疗法将对目前没有治疗选择的疾病有益。认知障碍与老年人群同时增加，而认知障碍就是这种未得到满足的需求的例证。虽然小规模的人体试验为氢气治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏病的效果提供了希望，但大规模的研究没有发现显著的积极结果。然而，在其他没有标准医疗制度的疾病中使用，如非酒精性脂肪肝或血液透析，显示出了希望。总之，氢疗法的临床应用是多方面的，这将带来挑战和机遇，但它与传统治疗方法的整合值得进一步探索。

不可否认，给药方法在疾病治疗中起着重要作用。口服适合大多数疾病的富氢水和吸入主要用于呼吸道症状的氢气混合气正成为主要方法。低剂量(4%或以下）氢吸入通常用于降低爆炸风险。注射对住院患者最相关，使用富氢透析溶液和水浴在适当的疾病背景下显示出潜力。治疗方程式中的另一个因素是氢气注射的剂量。吸入可以实现持续、安全的高剂量给药，而饮用可能需要消耗大量的饱和水或高浓度的过饱和水，以获得最佳的氢气剂量。

用于体内制氢的微材料和纳米材料药物的创新是该领域的新进展。这些新药可以允许口服一种片剂，它可以溶解在胃肠道（GI）系统中，并与可用的水发生反应，产生可以自由扩散到全身的氢气。一些候选材料包括镁（Mg）、氢化镁（Mg氢气）和硅（Si），它们可以在以下反应中与水反应生成氢气：

       反应(1)与镁气泡片生成富氢水。理论容量（SATP：1bar和25°C）为1.02 L/g，动物研究表明，含镁材料可以产生氢，用于治疗骨关节炎和胃癌。Mg氢气可以产生更多的氢，高达1.89 L/g，给小鼠口服Mg氢气已被证明可以改变基因表达以增强脂肪酸代谢。Mg氢气在花瓶水中的应用也可以用于采后保存，延长切玫瑰的花瓶寿命。硅的理论产氢能力为1.77L/g（反应3），硅纳米颗粒已被证明是模拟GI环境中氢气生成的有效候选材料。动物研究已经证实了口服产氢Si在几种疾病模型中的积极作用，包括肺炎、缺血-再灌注损伤和帕金森病。其他材料也被研究过，包括产生氢的珊瑚氢化钙，它已被证明可以逆转小鼠的脑损伤，缓解由甲基苯丙胺暴露引起的氧化应激和神经炎症。这些类型的技术的实现可以使在国内使用高剂量的氢气成为可能。例如，从一个65毫克的硅片中，在体内可以产生超过100 mL的氢气，这相当于饮用超过5升的饱和氢水。

氢前体，例如Mg或Si颗粒，可以被视为氢前药，作为药物产品中新的化学实体，需要临床前和临床文件，包括材料和副产品的安全性。摄入后氢气生成的体内动力学也必须被记录和潜在的优化。然而，氢疗法有可能成为纳米医学临床应用的下一个突破。尽管有这样的希望，利用这种尖端技术的临床试验尚未进行。

要想实现氢气疗法的全部潜力，就面临着微妙的挑战。与传统药物不同，氢气的医疗使用不能直接受到知识产权的保护。这可能会抑制制药行业对临床试验的支持。然而，氢气生产设备的专利技术，如吸入设备，和新的交付系统是可能的。因此，这些技术的发展可能是实现氢气治疗的临床潜力的必要条件。

八、结论

总之，我们相信氢气疗法将在未来成为一种可行的治疗方法，针对一些特定的疾病和条件。然而，一些已进行的临床研究可能被视为轶事临床研究，未来推荐使用氢治疗特定适应症可能需要根据新药临床文献指南进行比较、双盲、随机临床研究。未来临床推荐的氢气需要氢气的医疗质量。此外，氢的医疗使用需要安全、有效和实用的方法给药给患者，这可能通过技术创新来实现，例如在纳米医学中。