间质性肺病（ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散（DLCO）功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。虽然有人使用N-乙酰半胱氨酸治疗，但效果并不确定。

最近来自复旦大学附属上海华山医院的一项最新临床研究结果表明，饮用氢水对间质性肺病的效果优于N-乙酰半胱氨酸。

Hydrogen therapy in patients with interstitial lung disease | TCRM (dovepress.com) 

论文摘要

几项体内实验已经表明，分子氢是间质性肺病的一个有前途的治疗药物。在这项研究中，研究了氢气治疗，以确定它是否优于N-乙酰半胱氨酸（NAC）用于治疗早期间质性肺病患者。

患者和方法 一项前瞻性、单中心、随机对照的临床试验在87名早期间质性肺病患者中进行。将氢气或NAC治疗随机分配给符合条件的患者（1:1比例）。主要终点是从基线到第48周的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）和复合生理指标（CPI）评分的变化。评估肺功能作为次要终点，并记录不良事件以进行安全分析。

结果 HW组的HRCT图像改善率（63.6%）高于NAC组（39.5%）。与对照组相比，氢气组的复合生理指标显著降低，DLCO-sb改善。其他肺功能参数的变化，包括FVC、FEV1、FEV1/FVC%和TLC，在两组之间没有显著差异。HW组中有7例（15.9%）报告了不良事件，NAC组中有10例（23.3%），但差异不显著（P=0.706）。

结论 与NAC治疗相比，氢气治疗在早期间质性肺病患者中表现出优越的疗效和可接受的安全性。

Tang C, Wang L, Chen Z, et al. Efficacy and Safety of Hydrogen Therapy in Patients with Early-Stage Interstitial Lung Disease: A Single-Center, Randomized, Parallel-Group Controlled Trial[J]. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2023: 1051-1061.

论文题目：氢疗法治疗早期间质性肺病患者的疗效和安全性：一项单中心、随机、平行对照试验

1前言

间质性肺病是一组影响肺实质的非肿瘤性和非感染性疾病。其特点是最初的肺泡炎症延伸到间质并超出，导致弥漫性肺纤维化。这些病变可能导致肺容量、扩散功能降低和通气-灌注比的失调，最终导致低氧血症和呼吸衰竭。

氧化应激在间质性肺病的发病机制中起着关键作用。肺部的活性氧种类 (ROS) 增加可以诱导炎症反应，进而激活肺成纤维细胞的增殖，产生胶原沉积，最终导致肺纤维化。由于肺纤维化是不可逆的，因此认为在间质性肺病的早期炎症阶段进行有效的干预是重要的治疗模式。

N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 是还原型谷胱甘肽 (GSH) 的前体，可以清除体内的氧自由基。作为常用的抗氧化剂，NAC 单药治疗对于早期 间质性肺病患者的强制肺活量 (FVC) 下降有停止认知退化的效果。然而，口服 NAC 在肺部组织中的生物利用度很低，即使给予高剂量也是如此。由于没有高生物利用度，NAC 不能增加与 GSH 稳态水平维持相关的肺部抗氧化能力。与特定结合药物不同，NAC 非特异性地与氧自由基结合，这可能会去除具有重要信号作用的 ROS，导致体内氧化还原状态失衡，并限制治疗效果。最近的两项随机对照试验并未观察到 NAC 单药治疗对生存率的显著益处。

氢气 (H2) 由两个氢原子通过共价键紧密连接而成，是密度最低、体积最小的气体分子。由于其低密度、高渗透性和快速扩散速度，氢气可以直接到达负责产生细胞中 活性氧 的线粒体附近，并选择性地降低最具有细胞毒性的 活性氧，如羟基自由基 (·OH) 和过氧亚硝酸盐 (ONOO−) 的水平，而不干扰代谢性氧化还原反应。因此，它已被接受为治疗许多疾病的有效且无害的抗氧化剂。有几项体内实验验证了 氢气在间质性肺病中的保护作用。通过建立类风湿关节炎 (RA) 相关间质性肺病的小鼠模型，Yasuhiro 等研究表明氢气可以减少 RA-相关间质性肺病小鼠中的氧化应激和肺部炎症和纤维化水平。我们提出氢气可能由于其特殊优势而成为早期间质性肺病更有效的治疗方法。因此，我们进行了一项随机对照试验，比较了氢气治疗和 NAC 在早期间质性肺病患者中的疗效和安全性。

2研究方法

2.1试验设计

单中心、随机、对照试验，比较了氢疗和NAC在早期间质性肺病患者中的应用。患者于2019年1月1日至2021年12月31日在中国上海复旦大学附属华山医院皮肤科和过敏与免疫科招募。该试验经本单位伦理委员会批准，并注册为ChiCTR-ONC-17013055。根据《赫尔辛基宣言》，所有招募的患者都获得了知情同意。

2.2受试者资格

符合条件的患者符合以下标准：年龄在30-85岁之间，并满足间质性肺病的诊断。间质性肺病的诊断需要临床医生和放射科医生的多学科合作和评估。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）由两位放射科教授评估，显示磨玻璃样、细网状和蜂窝状改变。

肺功能可以作为辅助检查，其特征是限制性通气功能障碍和扩散减少。间质性肺病分为早期和晚期。具有以下一种或多种情况的患者将归类为晚期间质性肺病：气短、肺动脉高压、一氧化碳弥散能力（DLCO）低于预期值的40%、六分钟步行测试的氧饱和度低于88%以及高分辨率CT显示蜂窝肺炎。所有患有早期间质性肺病的合格患者都属于GAP阶段I。

如果患者有以下原发性肺部疾病，则不符合条件：1）各种微生物感染引起的肺部疾病，如社区获得性肺炎和结核病；2）以前有肺部疾病史，如慢性阻塞性肺病（COPD）；3）硅肺和矽肺接触史；4）长期使用对肺有毒的药物。

2.3干预措施

患者被随机分配接受氢气或NAC治疗，比例为1:1。对于氢气治疗组，患者口服350毫升1.6 ppm富氢水（HW，由上海怡氢泉健康科技有限公司提供）两次/天。在对照组中，患者口服600毫克NAC三次/天。随访期为48周。

2.4结果和评估

与基线相比，高分辨CT图像的变化是主要疗效终点，包括改善、稳定和恶化，分别定义为纤维化（蜂窝和网状不透明度）程度的减轻、无变化和进展，以及与基线相比磨玻璃样改变的程度。复合生理指标（CPI）是另一个主要指标。复合生理指标的计算公式为：

CPI = 91-(0.65 × DLCO%) − (0.53 × FVC%) + (0.34 × FEV1%)。

次要终点是从基线开始的肺功能变化，包括用力肺活量（FVC）、用力呼气一秒量（FEV1）、FEV1/FVC%、总肺容量（TLC）和单次呼吸法测定的DLCO（DLCO-sb）。在试验期间根据不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0记录任何不良事件（AEs）。

2.5统计分析

连续变量以平均值±标准差表示，两组独立样本t检验用于比较组间的连续变量。分类数据以数字（百分比）表示，并采用χ2检验进行分析。P < 0.05被认为是统计学上显著的。所有统计分析均使用IBM SPSS统计软件进行（RRID:SCR_019096），所有图表均使用GraphPad Prism绘制（RRID:SCR_002798）。意向性治疗分析（ITT）对所有随机分配的患者进行，符合治疗方案并完成随访的患者进行符合方案分析（PP分析）。

3试验结果

3.1受试者特征

总共筛选了139名受试者，其中87名被随机分配到治疗组（图1）。氢气疗法组有44名患者，NAC疗法组有43名患者。共有87名患者纳入意向性治疗分析作为全分析集（FAS）人群。此外，75名患者完成了研究并纳入了方案集（PPS）分析（HW组：37人；NAC组：38人）。两组在年龄、性别、吸烟、合并症、复合生理指标和肺功能参数等基线特征方面均保持平衡（表1）。

表1 FAS人群中患者的基线变量

图1 患者流程图

3.2主要终点

虽然在FAS人群中的主要终点没有观察到显著差异，但HW组的改善率（63.6%）高于NAC组（39.5%），而两组恶化率相似（表2）。值得注意的是，在PPS人群中，接受氢气治疗的患者高分辨CT图像的改善程度明显高于接受NAC治疗的患者（P = 0.008）。更重要的是，在FAS（P < 0.05，图2a）和PPS人群（P < 0.01，图2b）中，HW组的CPI明显低于NAC组。

表2 FAS和PPS人群中的主要终点

图2 FAS（a）和PPS（b）人群中CPI从基线的变化。CPI复合生理指标，FAS全分析集，PPS方案集。

3.3次要终点

关于肺功能参数，FVC（图3）、FEV1（图4）、FEV1/FVC%（图5）和TLC（图6）从基线的变化在HW组和NAC组之间没有显著差异。这些肺功能参数在FAS和PPS组之间保持一致。然而，在接受氢气治疗与NAC治疗的FAS（P < 0.01，图7a）和PPS人群中观察到了DLCO-sb的显著改善。

图3 FAS（a）和PPS（b）人群中FVC从基线的变化。FVC用力肺活量，FAS全分析集，PPS方案集，ns无显著意义。

图4 FAS（a）和PPS（b）人群中FEV1从基线的变化。FEV1用力呼气一秒量，FAS全分析集，PPS方案集，ns无显著意义。

图5 FAS（a）和PPS（b）人群中FEV1/FVC%从基线的变化。FAS全分析集，PPS方案集，ns无显著意义。

图6 FAS（a）和PPS（b）人群中TLC从基线的变化。TLC总肺容量，FAS全分析集，PPS方案集，ns无显著意义。

图7 FAS（a）和PPS（b）人群中DLCO-sb从基线的变化。DLCO-sb单次呼吸法测定的DLCO，FAS全分析集，PPS方案集。

3.4安全性分析

如表3所示，HW组报告了7例不良事件（15.9%），NAC组报告了10例不良事件（23.3%），两者之间没有显著差异（P = 0.706）。两组常见的不良事件包括咳嗽（4.5% vs 4.7%）、上呼吸道感染（4.5% vs 7.0%）和腹泻（6.8% vs 4.7%）。NAC组出现血压升高、心律失常、深静脉血栓形成。在研究期间没有发生死亡事件。

表3不良事件汇总表

4讨论

高分辨率CT扫描被用于确定患者是否有间质性肺病，并识别疾病的进展。主要终点根据治疗前后的高分辨率CT图像的比较分为改善、稳定和恶化。结果显示，接受氢气治疗的患者从基线开始的高分辨率CT图像改善程度大于接受NAC治疗的患者。更令人振奋的是，超过60%接受氢气治疗的患者可以避免发展为不可逆的肺纤维化。

在2003年，Wells等人开发了复合生理指标，它结合了多种肺功能参数来评估间质性肺病的严重程度，并确认它在评估肺纤维化程度和预测生存方面优于单一肺功能指标。在我们的研究中，高分辨率CT结果显示，接受氢气治疗的组别在复合生理指标上下降的程度更大。高分辨率CT和复合生理指标的结果都表明接受氢气治疗的患者有更好的预后。

关于次要终点，FVC、FEV1、FEV1/FVC%和TLC在两组之间的治疗期间是可比的。然而，关于DLCO-sb，我们的研究显示在接受氢气治疗的组别中，与NAC组相比，FAS和PPS人群中的DLCO-sb都有统计学上的显著增加。在间质性肺病中，DLCO-sb比肺容量或肺功能测试更好地与高分辨率CT扫描上的疾病程度相关。更重要的是，一些研究小组已经发现，DLCO-sb的基线下降是间质性肺病死亡率的高度预测因素。接受口服氢气治疗后DLCO-sb的更好改善支持了我们的主要结果，表明氢气治疗的优势。之前在RA相关的间质性肺病研究发现，饮用富含氢气的水可以减少肺部的炎症和纤维化，进一步支持了这项研究的结果。实际上，越来越多的研究表明，氢气可能保护肺部免受各种疾病的影响，包括急性肺损伤、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺癌、肺动脉高压和COVID-19。

总的来说，氢气治疗似乎有可能成为早期间质性肺病患者的一种新型有效治疗方法。

吸入氢气气体是治疗肺部疾病的典型方法，这通常需要氢气制造机和吸入器，既不方便又昂贵。此外，设备中的氢气浓度有限也存在爆炸风险。与吸入相比，口服富含氢气的水更便宜、更安全、更便携。一项研究猪体内氢气的药代动力学证明，在短时间内饮用高度浓缩的富含氢气的溶液也是一种直接向肺部供应氢气的有效方法。

间质性肺病的病理学包括早期的慢性肺部炎症和晚期的不可逆的肺泡纤维化。间质性肺病炎症阶段的活性氧可以增强转化生长因子-β1（TGF-β1）的产生并调节细胞外基质（ECM）的沉积，这两者都会诱导上皮-间质转化（EMT）。EMT可以激活肌成纤维细胞，后者在肺纤维化的发病机制中起核心作用。氢气通过抑制TGF-β1、增加上皮标记物E-钙粘蛋白（E-cadherin）和减少间质标记物波形蛋白（vimentin）在肺组织中有效地抑制氧化应激，从而阻止肺泡上皮细胞转化和纤维化。

安全性是新治疗方法开发的关键要求。在本试验中，大约20%的患者经历了与治疗相关的AEs。所有的AEs都是轻度到中度的间质性肺病，并在其他出版物中有所报道。总的来说，氢气和NAC治疗都具有可接受的安全性和耐受性。此外，氢气组发生的AEs较少，表明氢气治疗的安全性概况优于NAC。我们推测氢气治疗可能是NAC治疗早期间质性肺病的替代方案。

尽管这项研究有了重要的发现，但它也有一些局限性。首先，由于药物配方的不同，它缺乏盲目性。第二，本试验中所有患者均因自身免疫性皮肤病，经高分辨CT和肺功能检查后诊断为早期间质性肺病。因此，当对原因不明的间质性肺病患者进行氢疗治疗时，可能需要考虑病因上的差异。最后，本试验相对较小的样本量可能降低了结论的效力。基于本研究的发现，还需要进行更大规模的临床试验来验证这一结论。

结论

本研究首次在一项随机对照临床试验中验证了氢分子治疗早期间质性肺病的有效性和安全性。这一研究结果为间质性肺病的治疗提供了一个新的视角，作为早期炎症阶段的有效阻断，氢分子可以预防不可逆的肺纤维化，改善预后。