2023年“拉斯克基础医学研究奖”授予了两位科学家，以表彰他们发明了人工智能系统AlphaFold，该系统解决了从氨基酸的一维序列预测蛋白质三维结构的长期挑战。Demis Hassabis和John Jumper凭借出色的想法、大量的努力以及卓越的工程技术，带领AlphaFold团队将结构预测的准确性和速度提升到了前所未有的水平。这种转变的方法正在迅速推进我们对基本生物过程的理解，并促进药物设计。

AlphaFold touted as next big thing for drug discovery — but is it? (nature.com)

谷歌Deepmind的AlphaFold在2020年证明了它可以以很高的精度预测蛋白质的3D形状后，化学家们对于利用这个开源人工智能（AI）程序更快、更便宜地发现药物的前景感到兴奋。大多数药物通过与蛋白质上的不同部位结合来发挥作用，而AlphaFold可以预测科学家之前知之甚少的蛋白质的结构。

上个月，位于犹他州盐湖城的生物技术公司Recursion宣布，它已经计算出360亿种可能的药物化合物如何与15,000多种人类蛋白质结合，这些蛋白质的结构是由AlphaFold预测的。为了进行这种大规模的计算，Recursion使用了其自己的AI工具MatchMaker，将预测结构上的结合口袋与来自名为Enamine Real Space的数据库中的适当形状的小分子（配体）进行“匹配”。

“很多人预测了分子如何与蛋白质结合，”Recursion的联合创始人兼首席执行官克里斯·吉布森说，“但这么多的预测是前所未有的”。

但并非每个人都对AlphaFold革命性地改变药物发现充满信心——至少现在还没有。在Recursion宣布前一天发表在eLife杂志上的一篇论文中，加利福尼亚州斯坦福大学的一组科学家展示了AlphaFold在预测蛋白质结构方面的卓越能力尚未转化为药物发现的坚实线索。

斯坦福大学生物物理学家、论文合著者玛莎·卡雷利娜说：“像AlphaFold这样的模型在[蛋白质]结构上确实很好，但我们需要花些时间思考我们如何将它们用于药物发现。”

在接受《自然》杂志采访时，其他一些人也同意，这种类型的工作提供了令人印象深刻的数据量，但他们还不能确定其质量。像Recursion这样的生物技术公告通常不会伴随着验证数据——实验室实验证明模型准确预测结合的确认。计算出的相互作用也是基于预测的而不是实验确定的蛋白质结构，这可能没有药物开发人员需要的原子级分辨率来确定最强的结合可能发生在哪里。此外，加州大学旧金山分校的药物化学家布莱恩·肖伊切特表示，预测相互作用的数量（Recursion预测为2.8万亿）之多，意味着即使只有一小部分假阳性“命中”，也可能导致代价高昂的延误，同时科学家浪费宝贵的时间试图验证它们。

Karelina表示，从AlphaFold和RoseTTAFold的蛋白质结构到配体结合预测的表面来看，似乎并没有这么大的飞跃。她最初认为，模拟小分子如何与预测的蛋白质结构“对接”（通常涉及估计配体结合过程中释放的能量）应该是容易的。但是当她开始测试时，她发现与实验确定的蛋白质结构的对接准确性远低于AlphaFold模型。Karelina仍然不确定原因，但他认为模型中氨基酸侧链的方向与实验结构之间的微小差异可能是造成差距的原因。当药物结合时，它们也可以略微改变蛋白质的形状，而AlphaFold结构并未反映这一点。

伦敦Charm Therapeutics的首席执行官兼联合创始人Laksh Aithani同意Karelina的发现，即RoseTTAFold和AlphaFold在确定小分子对接方面表现不佳。

Charm正在尝试使用一种不同的方法来评估蛋白质-药物结合。该技术使用了一种名为DragonFold的AI工具，该工具基于RoseTTAFold构建。它对结合在一起的蛋白质和配体的3D形状进行建模，Aithani表示这使Charm能够考虑配体结合时蛋白质形状的变化，并修改潜在药物以创建更紧密、更具选择性的结合。虽然该项目尚未进入太多细节，但Aithani表示已经引起了新泽西州劳伦斯维尔的制药公司百时美施贵宝的兴趣。

Shoichet表示，这些团队面临的最终挑战不是设计一个能够识别分子结合程度的模型，而是创建一个可以识别与知之甚少的蛋白质强烈结合的化合物的系统。他说，要取得进展，实验室中的验证是必要的。

麻省理工学院数学家Bonnie Berger表示，行业应该能够进行验证。然而，目前如果行业正在进行验证，它并未共享这些数据。

Recursion回应称已在两项研究中共享了MatchMaker的验证数据：一项发表在2021年的《科学报告》上，另一项在今年早些时候的《化学信息与建模杂志》上。

Recursion发言人Ryan Kelly表示：“实时分享这些令人兴奋的技术里程碑是我们与社区和更广泛的公众分享我们如何看待药物发现的方式。”

Berger表示，像将AlphaFold置于聚光灯下的竞赛不仅可以帮助推动药物发现向前发展，还可以更深入地了解行业的方法。当AlphaFold在2020年赢得每两年一次的蛋白质结构预测关键评估（CASP）竞赛时，它成为头条新闻，研究人员必须将其预测模型与一组实验确定结构但尚未公开发布的蛋白质进行测试。同样，AI工具的药物-蛋白质相互作用结果可以与实验室的绑定结果进行比较。

Shoichet表示，利用AlphaFold等模型进行药物发现的“工作量巨大”，但“事情仍在上升”。