通过对基因表达重新编程，能把成熟细胞诱导成干细胞。日本京都大学生物学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）发现的将成年细胞重新编程为多功能干细胞的蛋白质（山中因子）混合物而获得诺贝尔奖。这说明，细胞可以人工干预变幼稚或年轻。那么能不能把这种思路用于整体动物，通过基因编程让动物变年轻，甚至将来用于人类，让人类返老还童？

两个美国的研究团队认为，用于诱导干细胞的蛋白质确实可以扭转整个生物体的时钟。一家生物技术公司的一组使用基因疗法将一些所谓的山中因子输送到老年小鼠体内，并适度延长了它们的寿命。另一个团队遵循了类似的策略来逆转基因工程小鼠的衰老样变化。

在这两种情况下，山中因子似乎已经恢复了动物的部分表观基因组，即DNA和蛋白质的化学修饰，有助于调节基因活动，恢复到更年轻的状态。但未参与这项工作的科学家表示，年龄逆转的建议还为时过早。“这些研究使用重编程因子来逆转衰老过程中发生的表观遗传变化，”西雅图华盛顿大学的老年科学家Matt Kaeberlein说，但这与使老年动物再次年轻相去甚远。

Two research teams reverse signs of aging in mice | Science | AAAS

几个研究小组已经发现，在成年期开始表达山中因子的基因工程小鼠显示出某些衰老症状的逆转。为了探索一种可能为人们带来更实用治疗方法的方法，总部位于圣地亚哥的公司Rejuvenate Bio向老年（124周龄）小鼠注射了携带三种因子基因的腺相关病毒（AAV），统称为OSK。

这些动物平均再活18周，而对照组为9周，该公司本月在bioRxiv的预印本中报道。他们还部分恢复了DNA甲基化模式 ，DNA甲基化是一种表观遗传标记，这是年轻动物的典型特征。尽管一些研究表明，山中因素可以促进癌症，但Rejuvenate的首席科学官兼联合创始人Noah Davidsohn表示，到目前为止，该公司尚未发现基因治疗对小鼠有明显的负面影响。

“我会说这是挑衅性的，这可能是一个突破，”阿拉巴马大学伯明翰分校的Steven Austad说，他研究衰老的生物学。“但它需要被重复并探索具体分子机制，然后我们才能确定。”

2023年1月13日发表在《细胞》杂志上的第二项研究来自哈佛医学院遗传学家大卫·辛克莱（David Sinclair）领导的一个团队，他在过去20年中支持了几种有争议的“抗衰老”干预措施。（Rejuvenate的方法源于Sinclair和Davidsohn之间的早期合作，但Sinclair没有参与公司的研究，Davidsohn说。辛克莱的团队开始测试他的“衰老信息理论”，该理论假设我们的身体会变老，因为表观遗传标记的累积损失。他认为，细胞的DNA修复机制，终生运作以修复DNA切割和其他损伤，是降解这些标记的原因。

为了在哺乳动物中测试这一理论，研究小组对一种小鼠品系进行了基因改造，当给予一种特定的药物时，它会制造一种酶，在基因组中的20个位点切割它们的DNA，然后忠实地修复这些位点。随之而来的是细胞DNA甲基化模式和基因表达的广泛变化，这与辛克莱的理论一致。小鼠最终具有更像老年动物的表观遗传特征，并且它们的健康状况恶化。几周内，他们失去了头发和色素;在几个月内，他们表现出多种虚弱和组织老化的迹象。

为了了解表观遗传降解是否可逆，研究人员向这些看似老年的小鼠注射了携带OSK基因的AAV，Sinclair的小组最近报告说，这可以逆转衰老啮齿动物的视力丧失。对小鼠肌肉，肾脏和视网膜的分析表明，鸡尾酒逆转了DNA断裂引起的一些表观遗传变化。辛克莱说，这些发现指出了一种“随意向前和向后”驱动动物年龄的方法，并支持表观基因组靶向治疗人类衰老的想法。

分子生物学家沃尔夫·雷克（Wolf Reik）是Altos剑桥科学研究所的主任，他赞扬了哈佛团队研究的复杂性和彻底性，但表示该团队通过戏剧性的DNA断裂诱导表观遗传变化的间接方式可能会产生其他影响，这使得很难证明这些变化是导致衰老的原因。目前还不清楚诱导DNA断裂的小鼠如何模仿自然衰老的动物，阿尔伯特爱因斯坦医学院的遗传学家Jan Vijg说。

他和其他人强调，衰老是一个复杂的过程，具有多种促成因素，并且在这两篇论文中，OSK治疗的效果是中等的：其中一篇的寿命略有延长，另一篇则部分逆转了人为诱导的症状。Vijg说，“现在认为衰老是一个可以向后程序，出现逆转没有理由，”Vijg说。

尽管如此，这两个小组都希望将他们的工作转移到临床应用。Rejuvenate正在研究治疗作用的机制，并调整其交付和组成，Davidsohn说。“OSK可能不是最后一组工具”，他补充说。辛克莱说，他的团队已经在猴子眼中测试AAV交付的OSK。“如果这些对猴子的研究进展顺利，一切看起来对人类来说都足够安全，那么计划是立即向FDA（食品和药物管理局）申请对一种或多种[与年龄相关的]失明疾病进行研究。