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突触核蛋白synuclein是存在于突触前末梢和神经元核内的可溶性蛋白质,有α、β和γ等多种类型。α突触核蛋白与帕金森病等疾病有关。α-突触核蛋白与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关,是帕金森病理基础路易小体的主要成分。
去甲肾上腺素分布于中枢和周围神经系统,肾上腺素仅分布于中枢神经系统。能与去甲肾上腺素和肾上腺素结合的受体称为肾上腺素能受体,广泛分布于中枢和周围神经系统,分为α受体和β受体。β受体作用可引起血管、子宫和支气管肌等弛缓和心脏兴奋。β2受体结合肾上腺素和参与战或逃反应。β2受体主要分布于支气管平滑肌,血管平滑肌和心肌等,介导支气管平滑肌松弛,血管扩张等作用。β2肾上腺素能受体有广泛作用。抑制平滑肌收缩,如支气管、胃肠道和血管平滑肌松弛。抑制骨骼肌收缩,如未怀孕子宫和膀胱壁逼尿肌松弛。调节能量代谢,如促进脂肪组织的脂解和骨骼肌合成代谢,刺激肝糖分解和糖质新生,刺激胰岛素分泌。刺激唾液腺分泌和抑制肥大细胞组胺释放。参与大脑和免疫系统信号传递。
过去人们对α-突触核蛋白和肾上腺素β2受体的关系并不了解,但是最新研究将这种关系提高到非常重要的地位,研究有非常强的故事性和意外性,也预示着对帕金森病和多种神经退行性疾病预防和治疗的新策略。最新研究论文刚发表在《科学》上。研究发现吸入高剂量沙丁胺醇患者帕金森症发病率降低50%。美国休斯顿贝勒医学院神经学家Joseph Jankovic认为这是一篇具有里程碑意义的论文。
帕金森症中,α-突触核蛋白会大量地聚积在脑细胞中,会导致大脑细胞死亡。科学家们尝试开发可加速清除这些蛋白质或防止它们形成团块的药物,但是过去的成绩并不那么突出。哈佛大学医学院Clemens Scherzer决定尝试一种新方法。具体是用人类神经细胞,筛选1100多种药物、维生素、膳食补充剂对α-突触核蛋白合成影响最大的目标分子。结果发现其中三种分子具有这样的能力。包括β2-肾上腺受体阻断剂沙丁胺醇,这也是一种被广泛使用的哮喘治疗药物,也具有穿透血脑屏障的能力。既如此,是不是曾经使用这种药物的患者会减少帕金森病的发生。研究人员对挪威460万居民使用这种处方药物数据库进行分析,结果发现了神奇现象,没有使用沙丁胺醇的人群帕金森发生率为千分之一,但是曾经使用沙丁胺醇的哮喘患者中,帕金森发生率只有万分之四。对年龄和教育程度等因素进行修正后,发现挪威人使用沙丁胺醇一生中患帕金森症风险能下降66%。这种预防作用也有剂量效应关系,剂量越高效果越好。
研究还证明β2-肾上腺受体配体是通过调节α-突触核蛋白基因转录活性,作用机制是影响了该基因启动子和增强子组蛋白3赖氨酸27乙酰化,这也是一种重要的表观遗传性调节模式。逻辑上也应该从其他类似的表观遗传性调节进行对比研究。
将来会引起许多学者关注的研究包括,临床流行病学研究可以对不同人群如中国人的类似作用进行调查,治疗方面可以用动物模型验证这种药物对预防帕金森的效果,由于α-突触核蛋白不仅是帕金森病特有的病变分子,因此这个研究对预防其他神经退行性疾病如老年性痴呆的研究也有价值。从发生机制角度考虑,老年性痴呆的Tau蛋白和淀粉样蛋白也可以采用类似的研究策略。
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GMT+8, 2024-9-2 00:17
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