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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-022-00078-7

研究背景

头痛是神经科患者常见的主诉，大约有 46% 的成年人有活跃的头痛症状。按照国际头痛协会的定义，头痛类型可分为 3 种：原发性头痛 （包括偏头痛，紧张性头痛等）；继发性头痛 （包括外伤或炎症等引起的头痛）；痛性脑神经病及其他。在所有头痛类型中，紧张性疼痛占了 40% 而偏头痛占了 10%，但偏头痛是最妨碍患者日常活动的头痛类型。同时，同一个患者可以同时患有不同类型的头痛。无论是广义头痛还是偏头痛都有遗传因素参与其发病机制，它们的狭义遗传度（SNP-based heritability）已经被报道，分别是 21% 和 15%。

在以前的研究中，该课题组对英国生物库广义头痛的 GWAS 统计学数据和美国 23 and Me 公司偏头痛的 GWAS 统计学数据进行了遗传相关度分析，发现它们的遗传相关度为 72%。因此，我们认为可以尝试对这两种遗传紧密相关的疾病表型的 GWAS 数据进行荟萃分析，以期发现新的遗传位点以及验证已有位点。

研究方法

英国生物库广义头痛实验组包含 74,461 位病患，每个病患在问卷调查中均自我报告在过去的一个月内有影响日常活动的头痛症状存在。对照组包含 149,312 位样本，每个样本均在问卷调查中自称在过去的一个月内无任何部位疼痛影响日常生活。

美国 23 and Me 公司的偏头痛实验组包含 30,465 位病患，每个病患在问卷调查中均自我报告有偏头痛病史。对照组包含 143,147 位样本，每个样本在问卷调查中均自我报告无偏头痛病史。

两项研究的所有参与者都是欧洲裔，且经过计算，两项研究的参与人员基本无重复。

在该研究中，研究者们应用 metaUSAT 软件，使用多因素荟萃方法对遗传相关的两种疾病的 GWAS 统计学数据进行分析。随后他们将新产生的数据用在线工具FUMA (https://fuma.ctglab.nl/) 进行遗传学注释。FUMA 的分析中不仅包含基于单个位点的关联研究 (single SNP based association)，也输出组织表达分析(tissue expression analysis) 的结果。

研究结果

该研究发现了 38 个头痛相关的遗传学位点，其中LRP1-STAT6-SDR9C7 区域的 rs11172113 位点的 P 值最显著，为 1.24 x 10-62。在四个新发现的位点中，位于 ONECUT2 基因的 rs673939 位点的 P 值最显著，为 1.29 x 10-9。在 38 个遗传学位点中，一共有 2,228 个单核苷酸多态性位点的 P 值小于 5 x 10-8，达到了显著意义。组织表达分析结果显示脑部神经组织和血管组织共同参与了头痛的发病机制。

表 1 该研究中发现的 38 个头痛遗传位点

表 2 该研究新发现的 4 个头痛遗传位点

图 1 该研究的曼哈顿图

图 2 该研究新发现的 4 个头痛遗传位点的区域图

图 3 该研究的组织分析表达结果

研究讨论

GWAS 研究在过去的十几年中取得了辉煌的成就，并且 GWAS 相关的针对同一疾病的荟萃分析也取得了很大的成功。

但是目前 GWAS 的研究在样本量上基本已经达到一个极限，通过增加新样本数量来增强研究的遗传位点的发现能力已经不太现实，因为这需要更多的资源和资金。所以对相关科研人员来说，如何更好地增强 GWAS 研究发现遗传位点的能力是一个挑战。因此使用已有公开的遗传紧密相关的两种或多种疾病的 GWAS 统计学数据来探索新的疾病相关遗传位点是一个新的尝试。

该项研究在使用广义头痛和偏头痛这两种遗传紧密相关疾病的 GWAS 统计学数据进行荟萃分析后发现了新的头痛的遗传学位点，这证明了该方法的可行。同时，因为 GWAS 研究的统计学数据一般是公开的，类似研究无需额外资源投入，对于相关科研人员而言是个利好消息。同样的方法也可以用在其它遗传紧密相关的疾病表型上，比如舒张期高血压和收缩期高血压的 GWAS 统计学数据。

Abstract

Headache is one of the commonest complaints that doctors need to address in clinical settings. The genetic mechanisms of different types of headache are not well understood while it has been suggested that self-reported headache and self-reported migraine were genetically correlated. In this study, we performed a meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) on the self-reported headache phenotype from the UK Biobank and the self-reported migraine phenotype from the 23andMe using the Unified Score-based Association Test (metaUSAT) software for genetically correlated phenotypes (N = 397,385). We identified 38 loci for headaches, of which 34 loci have been reported before and four loci were newly suggested. The LDL receptor related protein 1 (LRP1) - signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) - short chain dehydrogenase/reductase family 9C member 7 (SDR9C7) region in chromosome 12 was the most significantly associated locus with a leading p value of 1.24 x 10-62 of rs11172113. The one cut homeobox 2 (ONECUT2) gene locus in chromosome 18 was the strongest signal among the four new loci with a p value of 1.29 x 10-9 of rs673939. Our study demonstrated that the genetically correlated phenotypes of self-reported headache and self-reported migraine can be meta-analysed together in theory and in practice to boost study power to identify more variants for headaches. This study has paved way for a large GWAS meta-analysis involving cohorts of different while genetically correlated headache phenotypes. 

论文作者介绍

孟伟华，副教授，世界疼痛协会、欧洲遗传学会、欧洲眼科学会以及泛大西洋脸部基因计划成员，并兼任英国邓迪大学医学院荣誉副教授。多次作为基金评审专家审阅英国、澳大利亚、挪威、新西兰、以色列等发达国家大额基金标书，总额超过 1 亿元人民币。他在遗传学相关的前沿科学领域有独到的见解和扎实的理论基础，目前已经发表同行评议 SCI 文章 40 余篇，在业内具有较高影响力，受到了国内外专家的高度关注和认可。孟博士作为合作领导者共同领导了欧洲地平线 2020 计划的子项目--神经性疼痛的分子机制，项目投资为 6000 万人民币。

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文章来源：人类表型组计划公众号