近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了复旦大学中山医院吴俊杰副主任医师、宋元林教授、沈波教授、黎正行医师题为“Prognostic Significance of Methyl-CpG Binding Domain4 Polymorphism rs140693 and Clinical Characteristics in Chinese Lung Cancer Patients”的研究论文。该研究通过采集两家医院888名肺癌患者的血液、临床等信息，并检测相关基因多态性，利用SNPcan技术进行基因分型和采用Kaplan-Meier、多因素Cox比例风险模型分析描述了甲基-CpG结合域4基因位点rs140693多态性协同临床特征对中国肺癌患者预后的影响，揭示了甲基-CpG结合域4基因位点rs140693影响肺癌患者预后的新肿瘤预后标志物，并从表型角度为甲基-CpG结合域4多态性-肺癌的预后机制提供了新的见解。

论文DOI链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-024-00171-z

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引用格式

Li, Z., Hu, Y., Xu, C. et al. Prognostic Significance of Methyl-CpG Binding Domain4 Polymorphism rs140693 and Clinical Characteristics in Chinese Lung Cancer Patients. Phenomics (2024). https://doi.org/10.1007/s43657-024-00171-z

研究背景

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。在西方国家，估计每年约有23万人罹患肺癌，约12万人死于肺癌。2022年的研究数据显示，中国每年约有23万人罹患肺癌，约17万人死于肺癌，而肺癌的五年生存率不到25%。此外，多项研究表明，基因多态和临床特征如吸烟、年龄、性别和病理类型影响肺癌患者的预后。因此，准确的预后标记物联合不同的临床特征对改善肺癌患者的预后至关重要。因此，在该研究中，作者建立了甲基-CpG结合域4基因位点rs140693多态性协同临床特征对肺癌患者预后的影响模型，更深入地阐释了甲基-CpG结合域4与基因多态性表型之间的关系。 

研究内容

肺癌仍然是癌症患者的头号死因，五年存活率不到25%。然而，甲基CpG结合域(MBD)4基因多态性rs140693预测肺癌患者的预后仍需进一步验证。因此，该文作者收集来自两家医院的原发性肺癌患者的血液样本，从中提取基因组DNA，利用SNPcan技术进行基因分型，并采用Kaplan-Meier技术和多因素Cox比例风险模型分析MBD4与临床特征的预后关系。

与CC基因型相比，所有肺癌患者的预后均与MBD4基因rs140693的CT基因型(CT vs CC; 校正风险比[HR]=1.21, 95%CI: 1.03~1.43，p = 0.023, Table 2)和显性CT+TT基因型(CT+TT vs CC; HR=1.19, 95%CI: 1.02~1.39, p = 0.029, Table 3)显著相关。临床因素分层分析显示，在女性(HR = 1.47, p = 0.02)和被诊断为肺腺癌(HR = 1.43, p = 0.07)患者中，rs140693基因多态性CT和显性CT+TT基因携带者的生存预后明显低于CC基因携带者(Table 2)。在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，CT基因携带者生存预后较CC基因携带者差(HR = 1.21, p = 0.028, Table 2)。此外，与等位基因C相比，小细胞肺癌(SCLC)患者的T等位基因与预后不良有关 (HR = 1.61, p = 0.010, Table 1)，而SCLC患者的CT和隐性TT基因型与预后显著相关(HR = 2.95, p = 0.001, Table 4)。上述结果表明，MBD4基因rs140693多态性是预测肺癌患者预后的重要遗传标志。

Table 1 Association between MBD4 polymorphism rs140693 in allele mode and prognosis in Chinese Han patients with lung cancer

Table 2 Association between MBD4 polymorphism rs140693 in genotype model and prognosis in Chinese Han patients with lung cancer

Table 3 Association between MDB4 polymorphism rs140396 in dominant model and prognosis in Chinese Han patients with lung cancer

Table 4 Association between MBD4 polymorphism rs140693 in recessive model and prognosis in Chinese Han patients with lung cancer

此外，通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库分析了MBD4表达和预后的相关性。该文研究者发现MBD4基因在肺腺癌(LUAD)的癌组织(图1a)中的表达高于正常组织，在肺鳞癌(LUSC)的癌组织(图1b)中的表达高于正常组织。此外，在女性患者中，MBD4的表达高于正常组织(图1c)。

图1 MBD4基因在肺腺癌（a）和癌旁组织、肺鳞癌（b）和癌旁组织，以及女性（c）患者中的表达。(*, < 0.05; **, < 0.01; ***, < 0.001, ****, < 0.0001)。

通过Kaplan-Meier技术，该研究发现，在所有肺癌患者中，Kaplan-Meier曲线（log-rank p = 0.0082；图2a）显示，CT基因型和CC基因型患者的中位生存时间（MST）差异显著，此外，CC + CT显性模式患者的 MST（MST：33.37个月）显著低于显性模式CC患者的MST（MST：40.87个月，CT+ TT vs CC：HR = 1.19，95% CI，1.02-1.39，p = 0.029，log-rank p = 0.0096；图2b）。临床特征分层显示，rs140693的CC基因型与CT基因型相比，女性肺癌患者的预后较差，CT基因型患者的MST（MST：30.73个月）低于CC基因型患者的MST（MST：62.60个月，log-rank p = 0.011；图2c）。CT + TT 显性基因型女性患者的预后（MST：30.23个月）低于 CC 基因型患者（MST：62.6个月，log-rank p = 0.015；图2d），有显著统计学差异。在肺腺癌患者中，与CC基因型患者（MST为59.83个月）相比，CT基因型患者（MST: 29.93个月）的预后明显较差，Kaplan-Meier曲线（log-rank p = 0.011；图2e）显示，差异有统计学意义。此外，CT+TT显性型肺腺癌患者预后较CC型较差（Kaplan-Meier p=0.0093；图2f)。在非小细胞肺癌患者中，CT型患者（MST: 32.7个月）的预后较CC型患者（MST: 41.43个月，Kaplan-Meier曲线p=0.013；图2g）差。在 NSCLC 患者中，Kaplan-Meier 曲线（log-rank p = 0.03；图 2h）显示，CT + TT 显性模型与 CC 基因型之间的 MST 差异具有统计学意义。与rs140693的CC基因型（MST：36.90个月）相比，TT基因型（MST：24.6个月）的小细胞肺癌（SCLC）患者的预后较差，Kaplan-Meier曲线（log-rank p = 0.011；图2i）显示，CT和CC基因型患者的MST差异有统计学意义。在SCLC患者中，隐性模型TT（MST：24.60个月）的预后明显差于CC + CT隐性模型（MST：37.10个月，log-rank p = 0.00076；图2j）。

图2  MBD4 多态性 rs140693 对肺癌患者预后影响的 Kaplan-Meier 生存曲线分析：所有肺癌患者（a）和显性模型 CT + TT（b）、携带 CT 基因型的女性患者（c）和显性模型 CT + TT（d）、携带 CT 基因型的诊断为肺腺癌患者（e）和显性模型 CT + TT（f）。MBD4 多态性 rs140693 对携带 CT 基因型（g）和显性模型 CT + TT（h）的 NSCLC 肺癌患者、携带 TT 基因型（i）和隐性模型 TT（j）的 SCLC 患者预后的影响。

研究结论

综上，首次关于MBD4基因rs140693多态性与肺癌患者预后关系的研究发现，在所有肺癌患者中，MBD4基因rs140693基因多态性与不良预后显著相关。携带rs140693位点CT基因型或CT+TT显性模型的女性或被诊断为腺癌的患者预后显著不良; 携带rs140693位点CT 基因型的 NSCLC 患者预后较差。此外，SCLC患者的等位基因 T 与预后不良有关，SCLC患者的 CT 和隐性 TT 基因型预后显著较差。MBD4的rs140693多态性和特定癌症的临床特征为"个体化抗癌"药物治疗提供了新靶点，有助于临床医生选择合适的个体化患者进行靶点调节，指导早期循证治疗，对改善癌症患者预后具有重要价值。

复旦大学附属中山医院吴俊杰副主任医师、上海市老年医学中心宋元林教授和南京医科大学附属肿瘤医院沈波教授为共同通讯作者，长海医院黎正行医师为第一作者，胡跃文、徐畅医师为共同第一作者。该研究工作获得国家自然科学基金（81372236、82272863 和 81972822）、上海市博士后科研基金 81372236、82272863 和 81972822）、2021年度上海市博士后科研基金 A 类资助（12R21411500 2021年（A类资助号：12R21411500）。

作者简介

通讯作者：  

吴俊杰，现任复旦大学附属中山医院和上海市老年医学中心副主任医师，从事临床工作多年，擅长肺癌、支气管哮喘和慢阻肺等疾病诊治，长期从事内科学教学、住院医师及专业医师规培工作。目前担任国家科技专家库成员、中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员及上海科技专家库成员，中华医学教育探索杂志、Biomarkers in Medicine及Journal Of International Medical Research等杂志审稿人。至今共主持国自然基金面上项目1项、上海博士后面上项目1项，以第二完成人参与上海市科委科研计划项目课题1项；发表SCI论文33篇，第一、并列第一和通讯作者共11篇，单篇最高影响因子达7.837分；中文论文17篇，第一和通讯作者共10篇。参编英文著作1本，作为第一发明人成功申请专利8项。

宋元林，教授，医学博士，上海市教委特聘教授（东方学者），上海市领军人才，复旦大学博士生导师，上海市呼吸病研究所副所长，上海市呼吸病学会候任主委，复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主任，研究员，复旦大学呼吸病研究所生物物理研究室主任，肺部感染研究室副主任。主要从事肺损伤，肺部感染，呼吸道腺体分泌，离子通道与呼吸系统液体转运，荧光标记和双荧光法测定等的研究工作。临床工作侧重肺部感染，肺损伤和呼吸衰竭救治，支气管扩张。主持科技部重点研发项目、国家自然基金重点项目，教育部博士点基金，上海市科委医学重点项目，上海市科委基础医学重点项目，阿斯利康中国呼吸研究奖等课题。参与自然科学基金重点课题研究。先后发表SCI论文90余篇，文章引用3200次。共申请到中国专利9项，美国专利1项。其中一项专利获上海市优秀发明选拔赛金奖。参与编写著作5部，其中2部英文专著，3部中文专著。

沈波，男，江苏省肿瘤医院内科科主任，医学博士，主任医师，研究员，南京医科大学博士研究生导师，博士后导师。一直从事恶性肿瘤的临床诊治和基础研究工作，擅长肺癌、消化道等恶性肿瘤的诊治及分子靶向、生物免疫治疗。在江苏省内率先成立肿瘤日间治疗病房，建立一系列肿瘤患者日间治疗的制度、流程和规范，建立了一套让患者治疗快速、安全、同等治疗费用较低的新型治疗模式，一直从事肿瘤的临床诊治和基础研究工作，先后在Cell Death and Disease，Cellular Physiology，Ivyspring International Publisher，American Journal of Cancer Research， Research Article等国内外杂志期刊发表论文125篇，近五年发表文章数90篇。形成了基础研究与临床应用有机结合。主持在研及结题课题，包括国家自然科学基金（面上项目）、江苏省科技厅社会发展项目、江苏省卫健委、江苏省中医药管理局、北京医学奖励基金会、吴阶平基金、CSCO基金等二十余项研究课题。荣誉：江苏省有突出贡献中青年专家；江苏省“六大人才高峰”、“333”工程培养人才；2020年江苏省肿瘤医院“十佳医生”；2022年南京地区“十佳医生”；2018年获江苏省肿瘤医院首个中国医师节“十佳医师”荣誉称号；新华日报健康传媒中心健康科普专家；第六批江苏省首席科技传播专家；文章发表：共发表中英文文章125篇，作为第一作者发表文章25篇，作为通讯作者发表文章39篇。其中2016年后发表90篇。执笔编写多部肿瘤领域治疗相关专家共识：《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识2019年版》；《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识2019年版》；《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识2019年版》；《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识2019版》；《江苏省成人癌症疼痛诊疗规范2020年版》；主编《实用肿瘤临床诊治》、《间充质干细胞与肿瘤》等多部肿瘤临床用书，担任《肿瘤内科相关事件临床处理策略》、《恶性肿瘤相关治疗临床应用解析》《恶性肿瘤相关因素临床干预方略》副主编。聘任《中国肿瘤外科杂志》、《中国医学前沿杂志》、《肿瘤药学》、《药学与临床研究》、Annals of Translational Medicine (ATM)等杂志编委。

第一作者：

黎正行，海军军医大学第一附属医院（长海医院），住院医师。在Neoplasma (第一作者）发表研究论文，在International Journal of Medical Sciences和Future Oncology（共同第一作者）等期刊发表研究论文，国家专利2项。

Abstract

Lung cancer remains the leading cause of death among cancer patients, and the five-year survival rate is less than 25%. However, Methyl-CpG Binding Domain (MBD)4 polymorphism rs140693 predicts the prognosis of lung cancer patients still needs further verification. Primary lung cancer patients (n = 839) were collected from two hospitals, genomic DNA was extracted from blood, and genotyping was performed using SNPcan technology. Kaplan-Meier technique and multivariate Cox proportional hazards model were used to analyze the prognosis association between MBD4 and clinical characteristics. Significantly conferred a poorer prognosis was associated with the CT genotype (CT vs CC; adjusted hazard ratio [HR] = 1.21, 95% CI: 1.03-1.43, p = 0.023) and dominant CT + TT genotype (CT + TT vs CC; HR = 1.19, 95% CI: 1.02-1.39, p = 0.029) of MBD4 polymorphism rs140693 for all lung cancer patients, compared with the CC genotype. Stratified analysis showed that polymorphism rs140693 CT and dominant CT + TT genotype conferred a significantly poorer prognosis in female and lung adenocarcinoma (ADC) cancer patients, compared with the CC genotype. Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with the CT genotype had a poorer prognosis than those with the CC genotype. Additionally, the allele T of Small cell lung cancer (SCLC) patients compared with the allele C was associated with a poor prognosis, and the CT and recessive TT genotype of SCLC patients conferred a significantly poor prognosis. The MBD4 polymorphism rs140693 is a significant prognostic genetic marker for predicting the prognosis of lung cancer patients.

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