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Phenomics | 同济大学附属第十人民医院医师孙世宇、上海交通大学附属新华医院赵健元研究员揭示骨关节炎进展中的关键
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近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了同济大学附属第十人民医院医师孙世宇、上海交通大学附属新华医院赵健元研究员题为“Identifcation of Key Factors in Cartilage Tissue During the Progression of Osteoarthritis Using a Non-targeted Metabolomics Strategy”的研究论文。
该研究通过非靶向代谢组学的方法研究骨关节炎（Osteoarthritis，OA）患者离体股骨髁标本中阳性代谢物及代谢通路，以揭示骨关节炎进展中的关键代谢因素，为OA患者提供靶向治疗。
研究背景
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）多见于老年患者，影响关节功能，但其发生发展机制至今尚不清楚。OA常累及膝关节，可诱发关节水肿，造成关节畸形，影响患者的日常活动。从广义上来说，OA病变即软骨的病变；关节软骨不仅可以降低关节的受力，且减少关节的摩擦力。但由于关节内部结构及软骨中各种细胞因子交互复杂，OA的病理生理机制至今没有明确，所以目前彻底解决OA的唯一方法为全膝关节置换手术（Total Knee Arthroplastym，TKA）。但是TKA手术价格高昂且易发生术后疼痛，对TKA手术患者造成二次痛苦。其他治疗手段如：保守治疗、关节腔内注射治疗等都不能彻底解决骨关节炎损伤的问题。故目前需探讨OA发生发展的可靠分子机制及有效标记物，在OA的早期或者超早期进行诊断与干预，有效的减少老年患者中晚期OA的发生率，降低患者行TKA的概率。 近些年来，代谢组学得到了快速发展，代谢组学研究主要依赖核磁共振（Nuclear magneticresonance,NMR）和质谱技术（Mass spectrometry，MS）。其中NMR技术具有强大的结构解析能力、无偏向检测、稳定的检测灵敏度等优点；MS具有灵敏度高、选择性好、特异性强等优点；所以NMR技术及MS已成为代谢组学常用的研究工具。代谢组学不仅可定性、定量小分子代谢物，并且能够诠释基因功能、揭示各种内源性生理、生化反应；目前代谢组学已被广泛应用，如疾病诊断、生命科学、毒理学、药物研发等。目前，代谢组学广泛用于研究疾病的特异性标记物及其特异性通路机制，所以此次研究用代谢组学的方法探索OA患者关节软骨中的特异性标记物及其特异性通路。研究结果
1.患者的OA分级结果 参照Kellgren-Lawrence标准将患者分为2组：3级OA组16例；4级OA组6例，如图1。
2.两组不同级别OA患者代谢组学标记物结果比较
与3级OA患者相比, 4级OA患者2-propylpiperidine, rhamnose, choline和 monomethyl glutaric acid显著上调，而1-methylhistamine, sphingomyelin (SM) (d18:1/14:0), zeranol, 3-(4-hydroxyphenyl)-1-propanol, 5-aminopentanamide, dihydrouracil, 2-hydroxypyridine和3-amino-2-piperidone代谢物显著下调，如图2。
图2 两组OA患者差异代谢物示意图
结果表明，两组OA患者关节软骨中Choline相关的Glycerophospholipid metabolism通路、1-Methylhistamine相关的Histidine metabolism通路、5-Aminopentanamide相关的Lysine degradation通路、Choline相关的Glycine, serine and threonine metabolism通路有显著统计学差异，如图3。
研究结论
本研究首先结合膝关节X线平片结果及Kellgren-Lawrence(K/L)分级标准对OA患者分级、分组；然后将OA患者离体股骨髁标本行非靶向代谢组学分析，从中我们筛选出部分阳性代谢物及代谢通路，为以后研究OA患者靶向代谢物及代谢通路提供了可靠的理论依据。在后面的研究中可根据此次研究结果进一步探讨OA患者关节软骨中的特异性标记物及其特异性通路，为治疗OA提供确切的证据。
同济大学附属第十人民医院医师孙世宇医师为第一作者，上海交通大学附属新华医院赵健元研究员为第一通讯作者。该项目获得上海市卫健委临床研究专项青年基金(NO.20214Y0149)的资助。Abstract
This research was to reveal the key factors in the progression of osteoarthritis (OA) using non-targeted metabolomics and to fnd targeted therapies for patients with OA. Twenty-two patients with knee OA scheduled for total knee arthroplasty were divided into two groups: Kellgren–Lawrence (KL) grade 3 (n=16) and grade 4 (n=6), according to plain X-rays of the knee. After the operation, the cartilages of femur samples were analyzed using non-targeted metabolomics. When compared with grade 3 patients, the levels of choline, 2-propylpiperidine, rhamnose, and monomethyl glutaric acid were higher; while 1-methylhistamine, sphingomyelin (SM) (d18:1/14:0), zeranol, 3- (4-hydroxyphenyl)-1-propanol, 5-aminopentanamide, dihydrouracil, 2-hydroxypyridine, and 3-amino-2-piperidone were lower in grade 4 patients. Furthermore, some metabolic pathways were found to be signifcantly diferent in two groups such as the pantothenate and coenzyme A (CoA) biosynthesis pathway, the glycerophospholipid metabolism pathway,histidine metabolism pathway, lysine degradation pathway, glycine, serine and threonine metabolism pathway, fructose and mannose metabolism pathway, the pyrimidine metabolism pathway, and beta-alanine metabolism pathway. This work used non-targeted metabolomics and screened out diferential metabolites and metabolic pathways, providing a reliable theoretical basis for further study of specifc markers and their specifc pathways in the progression of OA.
作者介绍
通讯作者
赵健元，上海交通大学医学院附属新华医院研究员，博士生导师。国家基金委优秀青年基金、国家863青年科学家专项获得者，上海市优秀学术带头人。2011年博士毕业于复旦大学，之后赴美国约翰霍普金斯大学医学院从事博士后工作，2013年海外人才引进回复旦大学，先后被聘为副研究员、研究员和博导，2022年加入新华医院。主要从事代谢物信号失调致发育相关疾病的分子机制研究，在出生缺陷、肿瘤等疾病的发病机制研究中取得系列高水平研究成果，以通讯作者在Circulation、Journal of Hepatology、Nature Communications、Cancer Research等期刊发表研究论文三十余篇，获同行高度评价；作为主要完成人获教育部自然科学一等奖和国家妇幼健康科学技术一等奖。
第一作者
孙世宇
孙世宇，医学硕士，上海市第十人民医院疼痛科主治医师。中国中医药研究促进会骨伤科分会骨科微创学组委员，上海市中西医结合学会疼痛与麻醉专业委员会青年委员，上海市医师协会疼痛科分会微创学组委员，上海市第十人民医院科普官。目前主持上海市卫健委青年基金及院内国自然培育基金各1项，参与国家自然科学基金1项。以第一作者发表SCI论文3篇，中文核心论文5篇，参译中文专著2部，获发明专利1项。
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