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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-022-00045-2

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组蛋白去乙酰化酶HDAC6参与多种衰老相关疾病的发生过程。在该研究中，以果蝇为模式生物，发现在果蝇的大脑中敲低HDAC6会导致转录组发生显著变化，尤其是炎症反应和先天性免疫相关基因的转录水平显著下调。行为学实验发现，在果蝇中全身性敲低HDAC6可以延长果蝇的寿命，提高果蝇的爬管运动能力。并且，在大脑中特异性敲低HDAC6相比全身性敲低能进一步延长果蝇的寿命，提高果蝇的运动能力。非常有意思的是，在衰老果蝇大脑中特异性敲低HDAC6，也显著延长了果蝇的寿命。该研究发现HDAC6在神经中通过抑制免疫炎症相关基因表达而发挥重要的抗衰老作用，这为延缓衰老提供了潜在的靶点。

研究背景

衰老是发生在生物体内重要的生物过程，伴随着各个系统、组织和器官的各种生理以及功能的改变，比如神经退行、免疫功能的失调和运动能力的下降等。HDAC6是主要定位于细胞质中的去乙酰化酶HDACIIb类成员，包含两个串联的催化结构域、C端锌指结构域，使得HDAC6既能发挥去乙酰化酶功能，对组蛋白或非组蛋白进行去乙酰化修饰；还能调控自噬、免疫应答等生物过程。该文研究者在前期发现，相较于其他HDAC家族成员，只有HDAC6的敲除诱导发生整体变化，且与HDAC抑制剂SAHA的效果一致。然而，目前关于HDAC6直接参与调控机体健康和寿命的机制还未完全知晓。该研究将HDAC6在全身或大脑中特异敲低，发现这可以诱导炎症免疫抑制，进而延长果蝇寿命。因此，研究者们初步确定HDAC6通过诱导免疫抑制直接参与抗衰老的作用。

研究结果

01 在果蝇大脑中敲低HDAC6基因抑制了

免疫相关基因的转录

首先，为了检测在衰老过程中与HDAC6作用的靶点，该文研究者收集老龄果蝇的头部进行转录组分析，分别探究对照组果蝇和全身性敲低HDAC6果蝇衰老过程中基因转录变化的情况。在对照果蝇组中，随着衰老，转录上调的基因大多与先天性免疫和炎症反应功能有关。该结果与“机体内炎症反应的强弱是影响机体衰老和寿命的关键因素”的观点一致，随年龄增长，机体会出现促炎反应不断加剧，炎症稳态失衡等现象。而转录下调的基因大多与线粒体功能和几丁质代谢有关(图1a)。在敲低HDAC6的果蝇组中研究者们发现，敲低HDAC6可以显著下调正常果蝇中随衰老上升的先天性免疫和炎症反应基因的转录表达，从而减少果蝇头部的炎症反应(图1a-1b)，这与目前HDAC6抑制剂的一些研究结果相同。通过GO富集分析，对照组果蝇和敲低HDAC6果蝇随衰老表达下降的基因类似，但是大多数在对照组果蝇中随衰老表达上升的炎症相关基因，却在HDAC6敲低果蝇中表达下降(图1c-1d)。因此，该文研究者认为HDAC6在果蝇衰老过程中可以正调控免疫相关基因，而敲低HDAC6可以显著抑制先天性免疫和炎症反应基因的过度激活。

图1

02 在大脑中特异性敲低HDAC6可以

提高果蝇的健康水平和寿命

为了探究在果蝇中敲低HDAC6对果蝇运动能力和寿命是否产生影响，研究者们用全身性表达的Da-gal4在果蝇体内全身性敲低HDAC6。他们发现，敲低HDAC6确实可以延长果蝇的生存时间(图2a)。

爬管实验是一个经典的衡量果蝇运动能力的手段，将所有果蝇震落管底后，记录每个品系前5只爬至6cm刻度线处所用的爬行时间。爬管用时越短，说明果蝇运动能力越好。在该研究中发现，全身性敲低HDAC6可以明显提高果蝇的运动能力(图2b)。

由于HDAC6在神经疾病中发挥重要作用，且HDAC6抑制剂在神经疾病治疗中具有良好效果，于是进一步他们用神经特异性表达的Elav-gal4在果蝇大脑中特异性敲低HDAC6。结果表明，在果蝇大脑中特异性敲低HDAC6也能延长果蝇寿命，并且提高其运动能力，这也证实了果蝇大脑中敲低HDAC6对于抗衰老的重要作用(图2c-2d)。

为了进一步证明大脑中特异性敲低HDAC6可以在老龄果蝇中同样发挥作用，该文研究者使用一种化学诱导的Gal80-DD系统，在老龄果蝇大脑中特异性敲低了HDAC6，并检测是否可以延长寿命(图2e)。研究者将UAS-HDAC6Ri果蝇与Elav-gal4, Gal80-DD果蝇杂交，分两组收集后代果蝇用于寿命实验。前25天，两组果蝇都用加有0.5mM TMP的食物饲养，此时果蝇中并未敲低HDAC6；第25天，将一组果蝇改为加入DMSO、不加TMP的食物饲养，从而诱导敲低HDAC6，而另一组果蝇继续饲养加有TMP的食物。实验表明，在老龄果蝇大脑中特异性敲低HDAC6可以显著延长果蝇的寿命。因此，研究者们得出结论，抑制果蝇大脑中的HDAC6可以在果蝇中发挥抗衰老作用。

更为有趣的是，当他们将大脑特异性敲低HDAC6与全身性敲低HDAC6的果蝇进行寿命和运动能力的比较时发现，大脑特异性敲低HDAC6的果蝇存活时间更长，运动能力也更强(图2f-2g)。这表明大脑是HDAC6抗衰老作用的重要组织。

图2▲

研究结论

本研究发现了HDAC6可能可以作为一个调控健康寿命的直接靶点，尤其在大脑等神经组织中，通过抑制炎症基因表达而发挥抗衰老作用。敲低HDAC6可以减少大脑中的免疫和炎症反应，提高运动能力，延长果蝇的寿命。

然而，关于HDAC6通过哪些具体的免疫和炎症信号通路中的靶点基因来调控寿命，在其他组织中是否也发挥类似作用，都需要进一步深入的研究。与此相一致的是，美国贝勒医学院党巍巍实验室最近的工作表明，在线虫和果蝇中，酵母HDA同源物的敲低也延迟了与衰老相关的身体衰退速率，并延长寿命。这些研究表明，抑制HDAC6可以促进不同物种的健康和寿命延长，这提示我们抑制HDAC6可能是一种很有希望的干预衰老的策略。

Abstract

HDAC6 is involved in several biological processes related to aging-associated diseases. However, it was unknown whether HDAC6 could directly regulate lifespan and healthspan. We found that HDAC6 knockdown induced transcriptome changes to attenuate the aging changes in the Drosophila head, particularly on the inflammation and innate immunity-related genes. Whole-body knockdown of HDAC6 extended lifespan in the fly, furthermore brain-specific knockdown of HDAC6 extended both lifespan and healthspan in the fly. Our results established HDAC6 as a lifespan regulator and provided a potential anti-aging target.

复旦大学生命科学学院余巍研究员、北京大学前沿交叉学科研究院韩敬东教授为该论文的通讯作者，研究生赵颖颖和玄鸿文为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金项目（31771545, 92049301, 31821002, 91329302和31210103916）；科技部项目（2015CB964803, 2016YFE0108700和2016YFA0500600）；马克斯·普朗克奖学金的资助。

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