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淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，其死亡率居于各类恶性肿瘤的前 10 位，也是中国发病率增速最快的肿瘤之一。淋巴瘤按照组织病理学可大体分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其中，非霍奇金淋巴瘤分类尤为复杂， 依据不同细胞来源和免疫组化表型可进一步分为 30 多种亚型。由于不同表型淋巴瘤在生物学行为、临床表现等方面具有明显差异，因此，针对性地对淋巴瘤进行精确诊断和分型对于有效实施个体化精准治疗，改善患者预后具有重要意义。

传统的淋巴瘤分型主要是根据组织病理学检查结果，即针对单个病灶进行活检或手术取样分析，反映的只是所取组织的病理改变。由于淋巴瘤常累及多器官、多病灶，不同患者甚至同一患者不同病灶之间往往具有高度异质性。因此， 仅依靠观测局部肿瘤病灶，对于淋巴瘤的整体性评估具有一定局限性，不利于淋巴瘤的精准诊治。

针对传统病理学发展面临的局限和挑战，田梅教授团队创新性地提出了“透明病理”新理论。通过微观-介观-宏观的跨尺度、多模态分子影像与病理学深度融合，将机体生物特征通过无创影像方式进行系统性、全尺度“透明化”，不仅呈现疾病局部详细信息，而且能够非侵入性地在体监测疾病的病理生理改变，为精准医学提供重要支撑。

PET 分子影像表型是实现淋巴瘤精准诊治的重要手段

PET（positron emission tomography，正电子发射计算机断层）分子影像是以分子示踪为基础的一种先进的影像方法， 利用人体正常组织含有的必需元素（11C、13N、15O 或 18F）等正电子发射体标记的显像剂，如脱氧葡萄糖、氨基酸、胆碱、胸腺嘧啶、受体的配体等，通过无创性的方法将机体及病灶组织细胞的代谢、功能、血流、细胞增殖和受体分布等动态变化进行可视化，进而能够在分子、基因水平对疾病进行早期诊断、分子分型及疗效评价。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET 通过反映机体器官、组织和细胞对葡萄糖的摄取和代谢水平，以及正常组织与病变组织对葡萄糖摄取的差异，对重大疾病，特别是肿瘤性疾病的诊断和疗效监测具有重要指导价值。

目前，18F-FDG PET 与 CT 一体机（18F-FDG PET/CT）已作为常规检查手段，用于大部分霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤等对 18F-FDG 高摄取淋巴瘤的分期及疗效评估。而对于部分边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤及膜相关淋巴组织淋巴瘤等 18F-FDG 低摄取或不摄取的淋巴瘤类型，临床亟需发展能够精确反映特定代谢水平、受体通路的新型显像剂，以期能提高不同表型淋巴瘤的检出水平。

18F-FDG PET 在淋巴瘤表征，治疗监测中的价值

18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤的早期诊断和准确分期中具有重要价值，不仅能提供病灶的解剖学信息，还能显示其葡萄糖代谢水平，且一次检查可以全面评估淋巴瘤全身受累情况。由于 18F-FDG PET/CT 能够显著提高对于小淋巴结和结外部位病灶的检出率，其对霍奇金淋巴瘤和大多数非霍奇金淋巴瘤分期的准确性优于单纯 CT。骨髓浸润是淋巴瘤预后不良的重要指标。骨髓活检是判断淋巴瘤骨髓浸润的金标准，但属于有创性检查，且常因穿刺部位未采到有活性的肿瘤组织而导致假阴性结果。18F-FDG PET/CT 通过显示全身骨髓的葡萄糖代谢情况，对判断淋巴瘤骨髓浸润具有较高的特异性和敏感性。

目前，美国国立癌症综合网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南已明确提出 18F-FDG PET/CT 可以取代骨髓活检用于评估霍奇金淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤骨髓浸润情况。特别是对一线治疗方案不敏感的淋巴瘤患者，准确的疗效评估识别，有助于及时调整治疗方案，避免给患者造成不必要的负担。由于疾病的局部代谢功能改变往往先于解剖结构改变而出现，因此通过 18F-FDG PET/CT 能够对治疗早期病灶的代谢反应进行精准监测评估。对于霍奇金淋巴瘤和大部分侵袭性非霍奇金淋巴瘤，治疗早期的 18F-FDG PET/CT 评估与患者预后密切相关。经 PET/CT 评估为完全代谢缓解的患者预后更佳。对于早期霍奇金淋巴瘤，2 周期化疗后 PET/CT 评估病变残留往往需要升级治疗方案。而对于进展期霍奇金淋巴瘤，治疗早期 PET/CT 评估完全代谢缓解是患者进行降阶梯治疗的重要指标。对于霍奇金淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和高肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤，治疗结束 18F-FDG PET/CT 对病情评估的准确性明显优于CT。PET 评估为未获得完全代谢缓解的患者往往预后较差；相反，完全代谢缓解提示预后良好，对于进展期霍奇金淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤则可豁免放疗。

▲图一 18F-FDG PET 评估指导弥漫性大 B 细胞淋巴瘤治疗

（a）治疗前 PET 提示淋巴瘤病变累及腹主动脉旁及髂血管旁淋巴结；（b）6 周期化疗后PET 扫描提示髂血管旁淋巴结残留；（c） 针对残留病变行受累野放疗后PET 评估为完全代谢缓解

实现精准表型的 PET 分子影像探针

18F-FDG 属非肿瘤特异性显像剂，除了可被绝大部分肿瘤细胞摄取外，当机体出现感染或炎性时也可呈现高摄取。此外，在具有较强增殖能力和氧合良好的肿瘤细胞中，其摄取也可出现降低。部分惰性淋巴瘤甚至呈现无摄取的情况。因此，针对不同表型淋巴瘤的代谢、蛋白、基因、受体等靶点或通路研发特异性新型 PET 探针对于精确表征淋巴瘤类型具有重要价值，并有望弥补 18F-FDG 的不足。目前，一些非 18F-FDG PET 分子影像探针例如 68Ga-pentixafor（靶向结合趋化因子受体 4）以及 89Zr-atezolizumab（靶向结合 PD-L1）等已进入临床试验阶段。

表一 PET 分子影像表征淋巴瘤不同病理生理过程

18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤诊断、分期、疗效评估和指导治疗方案调整等方面均有重要价值。新型成像手段如 PET/MR 一体机可为临床提供更丰富的解剖及功能代谢的复合诊断信息，有望实现精准影像目标并改进淋巴瘤诊治和预后。新型PET 分子影像探针通过反映淋巴瘤的代谢变化、功能改变、基因突变和组织学特征等病理生理过程，为解码淋巴瘤表型和探索治疗相关机制提供有力工具。“透明病理”理论的提出将加速推进 PET 分子影像与病理学的融合发展，推动淋巴瘤等重大疾病的精确评估和临床治疗管理，助推人类表型组研究新时代。

Abstract

Positron emission tomography (PET) represents molecular imaging for non-invasive phenotyping of physiological and biochemical processes in various oncological diseases. PET imaging with 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) for glucose metabolism evaluation is the standard imaging modality for the clinical management of lymphoma. One of the 18F-FDG PET applications is the detection and pre-treatment staging of lymphoma, which is highly sensitive. 18F-FDG PET is also applied during treatment to evaluate the individual chemo-sensitivity and accordingly guide the response-adapted therapy. At the end of the therapy regiment, a negative PET scan is indicative of a good prognosis in patients with advanced Hodgkin’s lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Thus, adjuvant radiotherapy may be alleviated. Future PET studies using non-18F-FDG radiotracers, such as 68Ga-labeled pentixafor (a cyclic pentapeptide that enables sensitive and high-contrast imaging of C–X–C motif chemokine receptor 4), 68Ga-labeled fibroblast activation protein inhibitor (FAPI) that reflects the tumor microenvironment, and 89Zr-labeled atezolizumab that targets the programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), may complement 18F-FDG and offer essential tools to decode lymphoma phenotypes further and identify the mechanisms of lymphoma therapy.

论文主要作者简介

Cahid Civelek

美国约翰斯·霍普金斯大学放射医学教授。美国核医学会 Fellow、美国心血管学会 Fellow、美国核心脏病学会 Fellow 和创始人。他致力于基于核医学的心脏病学和肿瘤学研究，以及新型诊疗一体化放射性药物的开发，是享有国际声誉的核医学与分子影像领域著名专家。培养了来自全球的大量核医学临床医生，推动了系列基于核医学与分子影像的肿瘤临床研究项目；担任 Journal of Nuclear Medicine、American Journal of Radiology、Journal of Urology 等期刊编委。

田梅

复旦大学特聘教授，教育部“长江学者”特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、科技部“重点领域创新团队”负责人。复旦大学人类表型组研究院执行院长。长期从事影像医学与核医学、分子影像的临床、教学和科研工作， 先后在哈佛大学医学院 Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women 医院工作，担任美国 MD Anderson 癌症中心助理教授。近 20 年来，针对人类重大疾病的诊治难题，通过构建分子影像新技术、新方法，提高疑难疾病的早期诊断效率和准确率。世界分子影像学会(WMIS)主席、中国认知科学学会副理事长、中国认知科学学会分子影像分会理事长。欧洲、美国、日本等核医学与分子影像学会会刊副主编；英国柳叶刀《Lancet》编辑顾问；《Phenomics》期刊编委。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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文章来源：人类表型组计划公众号