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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00033-y

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研究背景

肝脏是人体的中枢器官之一，在代谢、内分泌、免疫等方面发挥十分重要的作用。临床上，通常使用4种不同的肝酶，即谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）评估肝脏功能。既往流行病学研究已经报道了肝酶与多种肝内和肝外疾病的关联，但是基于观察性研究得到的结果易受多种因素影响，如未观察到的混杂因素、反向因果以及肝酶血清水平的瞬时波动等。此前的GWAS表明肝酶水平同样受到遗传因素的影响，并且宿主的基因型通常被认为独立于外界环境，因此由基因型决定的肝酶水平一般不会受外界混杂因素的干扰，且其形成时间先于疾病发生的时间，满足因果推断的基本要求。在该研究中，研究人员利用全基因组关联分析（GWAS）、全表型组关联分析（PheWAS），以及孟德尔随机化分析等方法，系统分析了四种肝酶水平与1376种疾病表型之间的关联。

研究方法及结果

研究示意图如下图所示（图1）。简单来说，研究人员先基于约11.2万人的基因和表型数据，对4种肝酶进行了GWAS，并基于该结果对其余的26.2万人构建了4种肝酶的多基因评分（PRS），然后利用PRS与1376种疾病表型进行关联研究。最后，针对在PheWAS中呈现显著关联的表型，研究人员进一步进行了孟德尔随机化分析，以确定其因果关联。

图1

研究结果显示，针对4种肝酶，分别有16、17、3和4种疾病表型达到了统计显著阈值，如图2所示。其中，与ALT和AST相关的疾病表型涉及多个系统，如消化系统、内分泌系统和心血管系统；与GGT和ALP相关的疾病表型主要为消化系统疾病。

图2

研究人员进一步鉴定了在疾病关联中发挥主要作用的突变（SNP），结果如下图所示（图3）。以ALT为例，该分析发现共有25种SNP涉及疾病关联，其中7个位点涉及1个以上的疾病表型，而rs738409共与7种疾病表型显著相关，表明该突变位点在ALT相关疾病中发挥重要作用。

图3

此外，研究人员进一步进行了单变量和多变量孟德尔随机化分析，结果如下图所示（图4）。孟德尔随机化分析不仅确定了肝酶与多种疾病表型间的因果关联，并且对该关联进行了量化，如该分析发现血清ALT每增加1个单位，肝炎的发病风险将增加25%，糖尿病的发病风险将增加2%等

图4

研究意义

该研究基于大型人群队列，利用基因型和表型数据，全面分析了4种肝酶与1376种常见疾病表型的关联，不仅极大丰富了既往流行病学研究的证据，也为我们全面认识肝酶的生理功能提供了新的视角和见解。该研究揭示了肝酶的“多元性”——不仅对肝内疾病和消化系统疾病产生影响，还影响着其他系统疾病的发病风险。这提示我们在今后的研究中，不应将各大系统完全割裂地进行研究。

Abstract

Serum liver enzymes (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], λ-glutamyl transferase [GGT] and alkaline phosphatase [ALP]) are the leading biomarkers to measure liver injury, and they have been reported to be associated with several intrahepatic and extrahepatic diseases in observational studies. We conducted a phenome-wide association study (PheWAS) to identify disease phenotypes associated with genetically predicted liver enzymes based on the UK Biobank cohort. Univariable and multivariable Mendelian randomization (MR) analyses were performed to obtain the causal estimates of associations that detected in PheWAS. Our PheWAS identified 40 out of 1,376 pairs (16, 17, three and four pairs for ALT, AST, GGT and ALP, respectively) of genotype–phenotype associations reaching statistical significance at the 5% false discovery rate threshold. A total of 34 links were further validated in Mendelian randomization analyses. Most of the disease phenotypes that associated with genetically determined ALT level were liver-related, including primary liver cancer and alcoholic liver damage. The disease outcomes associated with genetically determined AST involved a wide range of phenotypic categories including endocrine/metabolic diseases, digestive diseases, and neurological disorder. Genetically predicted GGT level was associated with the risk of other chronic non-alcoholic liver disease, abnormal results of function study of liver, and cholelithiasis. Genetically determined ALP level was associated with pulmonary heart disease, phlebitis and thrombophlebitis of lower extremities, and hypercholesterolemia. Our findings reveal novel links between liver enzymes and disease phenotypes providing insights into the full understanding of the biological roles of liver enzymes.‍

人类表型组研究院博士后刘振球、公共卫生学院青年研究员索晨、人类表型组研究院青年研究员蒋艳峰为本文的第一作者。陈兴栋研究员为本文的通讯作者，金力教授对本文亦有贡献。

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