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https://doi.org/10.1007/s43657-021-00030-1

近年来遗传学研究、基因编辑技术和DNA测序技术的发展普遍支持基因不是决定表型的唯一因素这一观点，即由于基因表达在生理或病理上的波动，即使拥有相同基因的细胞在相同的条件下，也会表现出不一样的表型。本文讨论了影响甚至破坏基因和表型之间关系几个机制：修饰基因的作用、基因冗余和基因补偿效应的新概念、转录适应、环境压力因素和表型可塑性。文章同时强调了，结合诱导性全能干细胞、通过基因编辑技术建立的同源细胞系以及测序技术，能够从看似是“背景噪音“中提取出新的遗传和表观遗传机制。

研究介绍

基因和性状之间的关系，为理解遗传学的核心概念提供了很好的框架，例如，即使是一起长大的 "同卵双胞胎 "也不可能是完全相同的两个人。孟德尔所描述的显性或隐性遗传模式，仅是谱系的极端状态。另一方面，这个谱系中也存在如下可能：

等位基因强度的函数，所有突变的等位基因其实是不平等的。

遗传背景，其它基因影响对某种突变的具有敏感性或上位性。

基因与环境的相互作用所产生的现象，被称为表型可塑性。

由此可见，一个生物体的基因型与其表型之间的关系是复杂的。人类单基因疾病的遗传学研究早已发现了这种复杂性，在这些疾病中，相同的突变可以产生不同的表型。

许多科学家一直试图回答这样一个问题：“在分子水平上，是什么导致了表型的变化？”一个多世纪前，卡尔文-布里奇斯（Calvin Bridges）对于黑腹果蝇修饰基因的工作便给出了一部分答案：修饰基因有能力影响表型的外显率、主导性、表达性和多变性。如今，相关研究表明，修饰基因对表型的影响可能是微妙的，但也可能是深刻的。

基因冗余与基因补偿效应

Genetic Redundancy And Genetic Compensation

真核细胞对于内外部的干扰都能表现出惊人的稳健性，其实这可以部分归因于，在进化过程中小规模和全基因组复制事件后建立的功能冗余。基因复制后，冗余拷贝可能经历非功能化、新功能化或亚功能化等不同历程。虽然大部分拷贝演变为假基因，保留部分祖先活性的基因拷贝可以提供一定程度上的基因冗余，从而保持遗传的稳健性。

一般来说，基因补偿是通过蛋白质回路实现的，并与突变的类型无关。遗传补偿效应的一个著名例子就是Dystrophin (DMD)，一个连接肌动蛋白细胞骨架和细胞外基质的支架蛋白。Dystrophin的缺失会导致一种X连锁遗传性疾病，这是一种致死性的遗传性儿童疾病，其特点是进行性的肌肉退化，患病儿童在青春期将丧失行走能力，并伴随心肺功能衰竭。一般来说，DMD患者仅有30年左右的寿命。

转录适应

Transcriptional Adaptation

转录适应（Transcriptional Adaptation，以下简称TA）作为 “主动遗传缓冲”的一个例子是，突变体等位基因里所存在的提前终止密码子（PTCs），被报道与基因型和表型不一致现象相关。

TA最早是在斑马鱼研究中被提出的。斑马鱼血管发育的同一个基因的敲低模型（通过反义寡核苷酸技术）和基因突变敲除模型的表型不同，TA被提出作为解释。研究发现动物敲低表型明显，但是敲除模型的功能几乎正常。通过对敲低和敲除状态的转录和蛋白质组学比较，发现了一组在后者中上调的修饰基因。由于这些基因可以取代突变基因的功能，引入一些候选基因可以部分地保护敲低效应。这些结果为如下假设提供了更多论据，转录适应具有可以改善疾病症状的潜力。此后，虽然许多涉及斑马鱼的实验都将表型与转录适应性联系起来，但能证明这种关系的实验证据有待进一步阐明。

在斑马鱼和小鼠的转录适应模型中，突变的mRNA可以作为信号诱导“转录适应”基因的转录。这一发现指出了几个可能的机制，包括通过对RNA质量的控制可以进行降解，如无义RNA的降解（NMD）。

表型可塑性

Phenotypic Plasticity

不少科学家反复提出，许多单基因疾病的表型变异的另一个潜在来源，是由于环境因素影响或压力源的暴露所导致。在这种情况下，当暴露于不同环境压力时，一种基因型可以产生多种表型，这种表型变异性便被定义为表型可塑性。

患者所处在不同的环境条件被认为是导致单基因疾病表型可塑性的一个重要因素。临床和基础科学数据表明，非遗传因素，即暴露因素（包括环境、生活方式和饮食因素）可能会影响修饰基因的表达，从而导致表型的可塑性。通过对至少两种可以调节修饰基因表达的遗传补偿途径的描述和研究，为表型变异性提供了一种机制上的解释。这类因素发挥作用的一个共同分母是产生氧化应激。而越来越明显的是，修饰基因和环境因素在决定疾病的严重程度方面起着实质性的作用。例如，对具有相同CFTR基因型的兄弟姐妹和双胞胎的疾病表型的不同严重程度的分析，强烈表明环境因素在决定囊肿性纤维化的严重程度方面起着重要作用。表型多样性除了与氧化应激相关，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂对囊肿性纤维化患者有益。有趣的是，暴露在环境压力下(包括柴油废气颗粒)的人类支气管上皮细胞显示出HDAC6 mRNA表达水平的增加。HDAC在囊肿性纤维化患者中的作用机制尚不清楚，但HDAC分子能控制转录调节，并能与核糖体相互作用，从而有可能控制修饰基因的表达。

然而，支持环境应激因素对表型变异的作用的科学证据主要是间接性的，目前对表型可塑性的分子机制还不完全了解。

其它疾病的基因-环境相互作用和表型变异已被描述，但其背后的分子机制仍未被完全理解。环境因素，如接触有毒化学品和脑损伤，以及营养、交通空气污染和病毒或细菌感染，早已与许多疾病的表型变异有关，包括阿尔茨海默氏症、痴呆症、自闭症和帕金森等等。

基因编辑、诱导全能干细胞（iPSCs）、同源系和类器官模型

WGenome Editing, Induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs), Isogenic Lines And Organoid Models

iPSCs和基因编辑的结合，为遗传学研究提供了一个重要的工具，可以用于模拟疾病和更好地研究未知的生物过程。特别是同源细胞系的建立，可以达到对遗传疾病模型的精确控制。

一个值得注意的发展是使用基因编辑后的细胞系建立类器官，在三维组织的形式下模拟和重现疾病表型。这一策略为疾病建模和基于组织合成重建的再生医学提供了一个重要的框架，对于研究携带相同类型突变的不同细胞类型的遗传缓冲作用提供了方向。

科研工作者对以下几个问题十分感兴趣：在不同的细胞类型中，遗传缓冲是在同一水平上被触发的吗？或者它是细胞类型特异的？修饰基因如何受到环境压力因素的影响？环境压力因素是否影响与TA有关的mRNA质量控制途径？

这些问题如果得到解决，便有可能为人类提供更有效的治疗，即加强修饰基因的表达，而不是修复 "破碎”（即功能被破坏）的突变基因。在过去的几年里，iPSCs和基因组编辑已经被用来模拟人类的各种疾病。

结语

虽然，可变剪接（alternative splicing, AS）、可变转录起始（alternative transcription initiation，ATI）、可变多腺苷酸位点（alternative cleavage and alternative polyadenylation，APA）被认为是转录多样性的主要因素。可变剪接可以用NGS很准确地量化和注释，却很难推断出包含这些单独剪接事件组合的全长剪接异构体。

因此，长读长测序提供了绘制全长序列的能力，并有可能确定具有各种未知作用的复杂剪接异构体，以及它们在遗传补偿效应中的功能。表观遗传修饰是可遗传的表型变化，不涉及核苷酸序列的改变，但在基因表达中起着关键作用，并与许多疾病相关。尽管碱基修饰存在于人类基因组中并在基因表达中发挥作用，但由于检测困难，常常被忽视。纳米孔测序能够测DNA和RNA修饰。此外，通过碱基调用算法训练，检测其他天然或合成的表观遗传修饰也是可能的。有观点认为，DNA和RNA修饰在不同的生物过程中发挥着作用，包括控制基因表达和可能的遗传补偿。

最后，在表型正常的人群中，遗传变异的积累和储存可以通过遗传缓冲来实现。进化和调节进化与否之间的平衡是由缓冲机制调节的。然而，人们对缓冲机制如何工作和对环境刺激的反应知之甚少。缓冲机制如何工作并对环境刺激作出反应，从而影响种群内的表型群体中的变异性的研究工作还在继续。

Abstract

Understanding the way genes work amongst individuals and across generations to shape form and function is a common theme for many genetic studies. The recent advances in genetics, genome engineering and DNA sequencing reinforced the notion that genes are not the only players that determine a phenotype. Due to physiological or pathological fluctuations in gene expression, even genetically identical cells can behave and manifest different phenotypes under the same conditions. Here, we discuss mechanisms that can influence or even disrupt the axis between genotype and phenotype; the role of modifier genes, the general concept of genetic redundancy, genetic compensation, the recently described transcriptional adaptation, environmental stressors, and phenotypic plasticity. We furthermore highlight the usage of induced pluripotent stem cells (iPSCs), the generation of isogenic lines through genome engineering, and sequencing technologies can help extract new genetic and epigenetic mechanisms from what is hitherto considered ‘noise’.

Andrea Rossi博士

德国莱布尼茨环境医学研究所

主要工作是进一步发展和建立人类类器官培养，用先进的技术来编辑这些模型，以及建立基因编辑动物模型。

Zacharias Kontarakis博士

瑞士苏黎世联邦理工学院

Kontarakis博士是基因编辑与测量实验室的负责人，该实验室是一个新成立的合作型科技中心。Kontarakis博士负责联系项目设立、后勤保障、合作事宜等。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

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文章来源：人类表型组计划公众号

发布于 2023-05-10 21:46・IP 属地上海