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首医基础医学院安静团队揭示登革热感染致胎儿宫内生长受限机制新发现——胎盘内皮细胞铁死亡成关键推手
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登革热作为一种由登革病毒（dengue virus, DENV）感染引起的急性传染病，已成为全球重大公共卫生威胁。据估算，全球一半以上的人口面临登革病毒感染的风险，每年感染病例约 3.9 亿人次，其中约 0.96 亿人次需要就医。然而，目前尚无特异性抗病毒药物用于治疗，已上市的登革疫苗适用人群有限，加之其远期安全性不明，存在诸多担忧。近些年来，妊娠期合并登革热致不良妊娠结局已成为临床面临的新挑战，其中胎儿宫内生长受限（intrauterine growth restriction, IUGR）最为常见，严重影响胎儿短期生存与长期健康。然而，孕妇合并登革热导致 IUGR 的分子机制尚未阐明，成为该领域的研究空白。近日，首都医科大学基础医学院安静教授研究团队在hLife上发表题为"Placental endothelial ferroptosis induced by neutrophil NETosis contributes to intrauterine growth restriction in dengue infection"的研究论文（图1）。团队在该领域取得重要突破，首次揭示中性粒细胞胞外诱捕网形成（neutrophil extracellular trap formation, NETosis）诱导的胎盘血管内皮细胞铁死亡，是登革病毒感染引发 IUGR 的核心驱动机制，为解释登革热致不良妊娠结局的发生提供了重要依据，并为进一步研发相关防治策略提供了新思路。
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图1 论文标题及作者信息
该研究利用 I 型干扰素受体缺陷（Ifnar1–/–）小鼠，建立了 II 型登革病毒（DENV-2）感染致 IUGR 动物模型，结合单细胞及转录组学分析等多种实验技术，并通过铁死亡抑制剂、NETosis 抑制剂及谷胱甘肽补充等实验，验证NETosis、铁死亡和 IUGR 的因果关系，层层深入的解析了登革病毒感染导致 IUGR 的分子机制。研究发现，登革病毒感染后小鼠胎盘出现明显缺血、血管结构破坏，胎鼠体重显著降低，但胎儿组织中未检测到病毒组分，说明胎儿体重减少并非病毒感染的直接作用（图2A–2B）。单细胞转录组分析显示，胎盘血管内皮细胞中铁死亡相关基因发生显著转录重编程，而凋亡、自噬相关通路无明显变化，提示铁死亡可能是胎盘血管损伤的核心原因。进一步实验证实，病毒感染使胎盘组织中脂质过氧化关键标志物 4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal, 4-HNE）水平显著升高（图2C），铁死亡核心调控蛋白谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4, GPX4）表达显著降低，且这种变化具有胎盘组织特异性。体外实验中，登革病毒感染人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）可引起明显铁死亡，而同样对该病毒易感的 Vero 细胞、HepG2 细胞则无此反应，证明登革病毒感染诱导的铁死亡具有内皮细胞特异性。随即，研究团队利用铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1（Fer-1）干预感染小鼠，发现 Fer-1 有效缓解了胎盘缺血和血管损伤，显著恢复胎儿体重，逆转了 IUGR 表型，进一步证实胎盘血管内皮细胞铁死亡是登革病毒诱导 IUGR 的直接原因（图2D）。
图2 DENV-2感染致小鼠宫内生长受限与胎盘血管内皮细胞铁死亡及抑制剂的改善作用
接下来，该研究团队关注了病毒感染触发胎盘内皮细胞铁死亡的机制。研究发现，病毒感染导致胎盘组织中氧化应激水平显著升高，表现为谷胱甘肽比例（oxidized-to-total glutathione ratio, GSSG/T-GSH）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平大幅上升；补充谷胱甘肽（intraperitoneal glutathione, GSH）可有效减轻铁死亡和 IUGR，恢复胎盘血管密度，说明氧化应激是驱动胎盘内皮细胞铁死亡的关键因子。进一步分析发现：登革病毒感染后，胎盘内低密度中性粒细胞（low-density neutrophil, LDN）大量富集，这类中性粒细胞易发生过度 NETosis（图3A），释放大量活性氧（reactive oxygen species, ROS），成为胎盘氧化应激的主要来源。利用肽基精氨酸脱亚胺酶4（peptidylarginine deiminase 4, PAD4）抑制剂 GSK484 抑制 NETosis 后，胎盘脂质过氧化水平显著降低，氧化应激稳态恢复，血管损伤和 IUGR 表型得到明显改善（图3B–3C）。 综上，该研究系统的阐明了登革病毒感染致 IUGR 的分子机制：病毒感染诱导胎盘低密度中性粒细胞过度募集， 后者发生 NETosis 释放 ROS 引发胎盘特异性氧化应激，进而胎盘组织中的谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）表达下调，触发血管内皮细胞铁死亡，导致胎盘血管损伤，最终引起胎儿 IUGR。研究明确了 “NETosis-氧化应激-铁死亡” 轴在登革热相关不良妊娠结局中的核心作用。
图3 DENV-2 感染对胎盘 NETosis 的影响及抑制剂的改善作用
这一研究成果具有重要的科学意义和价值。首先，研究结果揭示了登革病毒感染致胎盘血管损伤分子机制，首次将中性粒细胞 NETosis 与胎盘内皮铁死亡关联起来，为病毒感染相关不良妊娠结局的研究提供了全新的视角，也为其他蚊媒病毒感染对妊娠影响的研究提供了参考框架。其次，研究证实了铁死亡抑制剂、NETosis 抑制剂及谷胱甘肽补充可有效缓解病毒感染引发的胎盘损伤和 IUGR，为妊娠期合并登革热的治疗提供了潜在的靶向策略。
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作者简介
盛子洋 副教授
第一作者
机构：首都医科大学
研究方向：蚊媒病毒致病机制与防治手段
曹嘉莹 硕士研究生
第一作者
机构：首都医科大学
研究方向：重要蚊媒黄病毒的致病机制与防治手段
张浩 博士研究生
第一作者
机构：首都医科大学
研究方向：重要蚊媒黄病毒病毒致病机制与防治手段
李玥彤 硕士研究生
第一作者
机构：首都医科大学
研究方向：中性粒细胞胞外诱捕网在登革病毒致胎盘损伤中的作用和机制
安静 教授
通信作者
机构：首都医科大学
研究方向：虫媒病毒致病机制与免疫预防手段
引用格式： Sheng Z, Cao J, Zhang H, et al. Placental endothelial ferroptosis induced by neutrophil NETosis contributes to intrauterine growth restriction in dengue infection. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.03.003.
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