侵袭性真菌感染已成为全球公共卫生的重大威胁。据统计，全球每年约有650万例侵袭性真菌感染病例，导致约380万例死亡，已成为全球第五大死因，给医疗卫生系统带来沉重负担。然而，抗真菌药物种类有限，加之长期广泛使用，加剧了真菌耐药性问题，致使常规抗真菌治疗的临床疗效受限。在此背景下，耳念珠菌在全球范围内的迅速蔓延，进一步加剧了这一严峻局势，世界卫生组织已将其列入“重点真菌病原体清单”。耳念珠菌对三类主要的抗真菌药物（唑类药物、多烯类药物和棘白菌素类药物）具有单一或多重耐药性，且耐药性程度不尽相同，这增加了临床治疗的难度。

耳念珠菌还具有广谱适应性特点，能够在人体不同部位（如血液、皮肤、内脏器官等）中定植，在环境中存活时间久且难清除。因此，深入揭示耳念珠菌在宿主体内的生存与致病机制显得尤为关键。在感染过程中，宿主常启动“营养免疫”防御策略，通过严格限制锌等必需微量元素的可用性，使病原体营养匮乏，从而抑制其生存。然而，面对宿主体内的营养胁迫微环境，耐药耳念珠菌是否具有特殊的适应机制？这种特定的微环境压力如何驱动宿主与耳念珠菌之间的动态互作，进而影响其毒力的变化？这些关键科学问题目前仍有待深入探究。

近期，上海交通大学医学院刘宁宁、王慧团队联合中国科学院上海药物研究所陈昌斌、潘磊团队在hLife发表了题为“ZCF4-dependent suppression of MMP-9 drives virulence in fluconazole-resistant Candida auris”的研究论文（图1）。

图1 论文标题及作者信息

为了探究营养状态对真菌毒力的影响，研究通过系统筛选和体外巨噬细胞—病原体共培养模型，发现与正常含锌环境相比，耐药耳念珠菌对低锌的环境压力具有更高的适应性，对宿主巨噬细胞的吞噬和杀伤表现出了显著的抵抗（图2）。

图2 氟康唑耐药耳念珠菌在低锌环境下的生存优势

借助高通量的互作转录组测序（Dual RNA-seq）技术结合遗传突变验证，研究成功鉴定出了一个新的调控分子。真菌内部的锌指转录因子Zn(II)2Cys6转录因子4（ZCF4）在应对低锌压力中发挥着特殊的调控作用。 研究发现，在缺锌环境下敲除ZCF4基因后，真菌的存活能力反而显著增加。同时耐药耳念珠菌能够抑制宿主巨噬细胞内的PI3K-AKT-mTOR关键信号通路，并导致宿主下游的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性下降。研究利用抑制剂对MMP-9进行了药理学阻断，结果表明抑制MMP-9活性能够显著提高耳念珠菌在与巨噬细胞互作中的存活率（图3）。

图3 氟康唑耐药耳念珠菌通过抑制MMP-9拮抗巨噬细胞杀伤

为了在生理层面上验证这一机制，研究进一步构建了体内感染模型，包括果蝇模型以及C57BL/6J小鼠系统性感染模型。结果显示，耐药耳念珠菌感染后导致果蝇的存活率下降。同时，通过监测小鼠的每日生存状态、进行组织病理学检查、统计真菌定植负荷（CFU）以及检测细胞因子水平，研究发现低锌膳食能增强氟康唑耐药耳念珠菌的毒力，并使其在器官中的定植负荷显著升高（图4）。

图4 低锌膳食增强氟康唑耐药耳念珠菌对小鼠的毒力

综上所述，本研究揭示了耐药耳念珠菌在低锌条件下与宿主相互作用的机制，提供了锌营养干预作为对抗耐药耳念珠菌的一种新策略，为未来优化抗真菌治疗及临床干预提供了理论依据。

作者简介

洪月梅 博士研究生

第一作者

机构：上海交通大学医学院

研究方向：真菌感染与癌症发展机制

王璐 博士研究生

第一作者

机构：上海交通大学医学院

研究方向：真菌感染与癌症发展机制

尹作静 实验师

第一作者

机构：上海交通大学医学院

研究方向：真菌感染与癌症发展机制

邹云 博士研究生

第一作者

机构：中国科学院上海药物研究所

研究方向：病原真菌感染及宿主免疫

王之文 博士研究生

第一作者

机构：中国科学院上海药物研究所

研究方向：病原宿主互作与免疫

潘磊 研究员

通信作者

机构：中国科学院上海药物研究所

研究方向：病原宿主互作与免疫

陈昌斌 研究员

通信作者

机构：中国科学院上海药物研究所

研究方向：病原真菌感染及宿主免疫

王慧 教授

通信作者

机构：上海交通大学医学院

研究方向：主动健康、慢病防控与营养食品安全

刘宁宁 研究员

通信作者

机构：上海交通大学医学院

研究方向：真菌感染与癌症发展机制

引用格式：Hong YM, Wang L, Yin ZJ, et al. ZCF4-dependent suppression of MMP-9 drives virulence in fluconazole-resistant Candida auris. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.04.004.