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代谢学人--Nature Metabolism 2月刊代谢精选
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代谢学人
Cell Metabolism 3月刊代谢精选
撰文 | 仲银召 朱爽爽 张俊 姚静
校对 | 郭明伟
编辑 | 孟美瑶
伴随着本期荐读
四月如期而至
告别三月后
四月的春天不骄不躁
已经有点夏日的气息
期待新月份里的我们
一切安好
开心自在
猫猫也是锻炼的能手
有硬件条件的这么练
没有硬件条件的可以这么练
完美规避发福和肌肉流失等情况
研究人员也一直探究
在特定人群中如何合理控制肌肉质量
避免肌肉萎缩等不良事件
本期Nature Metabolism关注到
内皮细胞也能调控组织可塑性
微血管内皮细胞分泌Dll4
激活骨骼肌中Notch2
促进骨骼肌萎缩
Nature Metabolism
1、内皮Dll4-肌肉Notch2轴调控骨骼肌质量
肌萎缩怎么办？抑制DII4-Notch轴看一看
中文摘要
成年人的骨骼肌是一种高度可塑性的组织，可快速响应机械和代谢刺激而减少或增加质量，然而控制肌肉质量的上游机制仍不清楚。Notch信号通路是高度保守的通路，参与许多细胞事件的调控，包括通过细胞间接触来调节各种类型的组织干细胞的增殖和分化。在本文中，研究人员揭示了多核肌纤维表达Notch2，在废用性(disuse)诱导的肌萎缩或由糖尿病引起的肌萎缩中起关键作用。在机制上，在两种萎缩性疾病模型中，微血管内皮细胞上调并分泌Notch配体Dll4，进而激活骨骼肌中Notch2，且该过程不涉及直接的细胞间接触。抑制Dll4-Notch2 轴可显著改善骨骼肌萎缩，并促进小鼠机械超负荷诱导的骨骼肌肥大。研究结果阐明了内皮细胞在调控组织可塑性方面的组织特异性功能，并揭示了内皮细胞Dll4-骨骼肌细胞Notch2调控轴是机械和代谢刺激诱导的骨骼肌分解代谢信号中的关键上游机制，为骨骼肌萎缩疾病提供了治疗靶点。
拓展阅读
骨骼肌中的“双面人”——Notch信号
肌卫星细胞（satellite cell，SC）是一种位于骨骼肌纤维膜与基底膜之间的成体干细胞。SC具有较强的自我更新能力，一般处于静止状态。在运动或肌纤维受损等刺激条件下活化增殖，产生的一部分细胞会继续保持自身特性来维持数量稳定，另一部分细胞进行成肌分化，进而恢复受损肌肉的结构和功能。Notch信号通路在细胞间交流上发挥着重要作用，在肌肉组织中，该信号通路由3种跨膜Notch受体（Notch1-3），4种配体 (DLL1、DLL4、jagged1和jagged2）以及细胞内效应分子三个部分组成。受体与配体结合后，Notch受体的胞内结构域（Notch intracellular domain，NICD）被γ-分泌酶裂解、释放，随后迁移至细胞核，与下游效应因子如重组结合蛋白Jκ(recombining binding protein Jκ, RBP-Jκ) 结合，启动Pax7的转录，从而促进SC自我更新，维持SC的静息态和未分化状态，从而使SC数量充足。但如果抑制经典Notch-RBP-J信号通路时，SC将会被诱导分化并一直得不到补充，造成SC耗竭，最终抑制肌肉发育和再生。
肌纤维上分布着许多毛细血管，这些毛细血管除了在形成肌肉的过程中供应氧气和营养物质的功能外，还可能会和SC之间相互作用，进一步影响肌生成。血管里的内皮细胞能通过胰岛素样生长因子（IGF）-1，成纤维细胞生长因子（FGF），肝细胞生长因子（HGF）和血管内皮生长因子（VEGF）分泌促进SC增殖。反过来，分化的肌细胞也能促进血管生成。因此，当肌肉受到机械和代谢刺激时，SC和内皮细胞会同时大量增殖，从而调节肌肉的正常形态和功能。
前面提到的都是肌肉受到刺激时，Notch信号通路在SC中发挥的重要调控功能。然而在本文中，成熟的肌纤维也能表达Notch受体，并且该受体与内皮细胞分泌的Dll4配体结合后，并不是激活经典的Notch-RBP-J信号通路改善骨骼肌。与此相反，Notch受体的胞内结构域作为FoxO信号通路（诱导肌萎缩的关键）的上游调控因子，促进肌萎缩相关的基因表达，最终导致废用性或糖尿病诱导的肌萎缩，并且这两种肌萎缩是整个调控机制的前提。
参考文献：
[1] Shan T, et al. J Cell Physiol. 2017.
[2] Aster JC, et al. Annu Rev Pathol. 2017.
[3]Pannérec A, et al. Trends Mol Med. 2012.
[4] Fujimaki S, et al. Nat Metab. 2022.
The endothelial Dll4-muscular Notch2 axis regulates skeletal muscle mass
一作:Shin Fujimaki，PI：Yusuke Ono
发表单位：Department of Muscle Development and Regeneration, Institute of Molecular Embryology and Genetics, Kumamoto University
Abstract
Adult
skeletal muscle is a highly plastic tissue that readily reduces or
gains its mass in response to mechanical and metabolic stimulation;
however, the upstream mechanisms that control muscle mass remain
unclear. Notch signalling is highly conserved, and regulates many
cellular events, including proliferation and differentiation of various
types of tissue stem cell via cell-cell contact. Here we reveal that
multinucleated myofibres express Notch2, which plays a crucial role in
disuse- or diabetes-induced muscle atrophy. Mechanistically, in both
atrophic conditions, the microvascular endothelium upregulates and
releases the Notch ligand, Dll4, which then activates muscular Notch2
without direct cell-cell contact. Inhibition of the Dll4-Notch2 axis
substantively prevents these muscle atrophy and promotes mechanical
overloading-induced muscle hypertrophy in mice. Our results illuminate a
tissue-specific function of the endothelium in controlling tissue
plasticity and highlight the endothelial Dll4-muscular Notch2 axis as a
central upstream mechanism that regulates catabolic signals from
mechanical and metabolic stimulation, providing a therapeutic target for
muscle-wasting diseases.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00533-9
有些修勾
在可（sha）爱（diao）的路上
无法自拔
策马奔驰
一去不复返
背后总有一个默默付出的主人
在圆润的路上义无反顾的你
背后也是有迹可循的
本期Nature Metabolism揭露了
肥胖患者脂肪组织炎症的原因
体重增加会导致磷酸肌酸代谢改变
诱发脂肪细胞中炎症的发生
肥胖中白色脂肪为啥多发炎症？看完你就懂了
中文摘要
肥胖中，促进白色脂肪细胞功能紊乱的机制至今尚不清楚。在本文中，研究人员通过对临床人群的白色脂肪组织(WAT)进行代谢组学和转录组学数据分析，发现在肥胖状态下白色脂肪组织中磷酸肌酸/肌酸比率增加，肌酸激酶B表达和活性降低。研究人员证明，在人类体外和小鼠体内模型中，白色脂肪细胞中磷酸肌酸代谢的减少通过影响ATP/ADP水平改变了AMPK活性，而与白色脂肪组织棕色化无关。这种紊乱部分通过增加趋化因子（C-C基序）配体2（CCL2）的产生促进炎症反应发生。这些数据表明，在人类和小鼠的白色脂肪细胞中，磷酸肌酸/肌酸系统将细胞能量传递与促炎症反应联系起来。该研究结果为肥胖驱动白色脂肪炎症发生机制提供了新的视角，并可能为靶向脂肪细胞功能失调提供一种新的途径。
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白色脂肪细胞中磷酸肌酸代谢受损促进炎症发生机制
本文研究表明，在肥胖状态下，白色脂肪细胞磷酸肌酸/肌酸代谢发生紊乱，导致ATP/ADP水平改变，进而减弱AMPK活性，导致包括趋化因子CCL2在内的多种促炎基因的转录增加，从而引起脂肪细胞的炎症。脂肪细胞中肌酸代谢受损会导致“能量危机”，进而致使身体通过增加葡萄糖利用进行补偿，而这会刺激身体慢性炎症的发生，从而增加胰岛素抵抗的风险。脂肪组织由不同类型的细胞组成，现下并不清楚哪些细胞类型促使了机体肥胖和胰岛素抵抗。先前研究主要集中于脂肪组织中免疫细胞的功能，但抗炎性疗法对脂肪组织的功能并未产生相应影响。本文中，研究人员发现，脂肪细胞自身或许就是驱动因素。综上，研究人员为深入阐明驱动肥胖发生过程中白色脂肪组织炎症的机制提供了新的研究视角，同时也有望提出靶向作用脂肪组织功能紊乱的新途径。
[1] Rahbani, J. F. et al. Nature. 2021.
[2] Ji, L. et al. Immunity. 2019.
Impaired phosphocreatine metabolism in white adipocytes promotes inflammation
一作:Salwan Maqdasy,PI:Mikael Rydén
发表单位：Department of Medicine (H7), Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital
Abstract
The
mechanisms promoting disturbed white adipocyte function in obesity
remain largely unclear. Herein, we integrate white adipose tissue (WAT)
metabolomic and transcriptomic data from clinical cohorts and find that
the WAT phosphocreatine/creatine ratio is increased and creatine
kinase-B expression and activity is decreased in the obese state. In
human in vitro and murine in vivo models, we demonstrate that decreased
phosphocreatine metabolism in white adipocytes alters adenosine
monophosphate-activated protein kinase activity via effects on adenosine
triphosphate/adenosine diphosphate levels, independently of WAT
beigeing. This disturbance promotes a pro-inflammatory profile
characterized, in part, by increased chemokine (C-C motif) ligand 2
(CCL2) production. These data suggest that the phosphocreatine/creatine
system links cellular energy shuttling with pro-inflammatory responses
in human and murine white adipocytes. Our findings provide unexpected
perspectives on the mechanisms driving WAT inflammation in obesity and
may present avenues to target adipocyte dysfunction.
原文链接:https://doi.org/10.1038/s42255-022-00525-9
不知道是眼疾手快
还是手疾眼快
做出选择的那一刻往往有意外收获
想把握事情的发展
可能得从源头找起
Nature Metabolism近期发表新研究
一种蛋白水解酶
膜1型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）
能调控大脑对脂肪饮食发出饱腹感的信号
以MMP14为靶点治疗肥胖症的潜力极大
3、MT1-MMP介导的GDNF家族受体a样蛋白GFRAL裂解调节体重
MT1-MMP作为GFRAL负调控因子消除抗肥胖作用
中文摘要
研究表明GDNF家族受体a样蛋白GFRAL作为生长/分化因子15 (GDF15/MIC-1)的同源受体，被认为是调控能量稳态和体重调节的关键信号轴。目前，对GDF15-GFRAL通路的生理调控机制知之甚少。在本文中，研究人员发现膜结合的基质金属蛋白酶14（MT1-MMP/MMP14）是肥胖中GFRAL的内源性负调因子。营养过剩诱导的肥胖会激活MT1-MMP活性，然后通过蛋白质水解作用导致GFRAL失活，从而抑制GDF15-GFRAL信号，进而在体内调节GDF15-GFRAL轴引发的厌食效应。在GFRAL+神经元中对MT1-MMP进行特异性基因敲除可恢复GFRAL的表达，导致肥胖小鼠体重增加减少，同时食物摄入减少。相反，敲除GFRAL之后，抑制MT1-MMP改善肥胖的效果消失。抑制MT1-MMP活性能够特异性的在肥胖中增加GDF15活性。本研究的发现确定了MT1-MMP作为GFRAL的负调节因子，可以控制非稳态体重调节，为调控GDF15敏感性提供了新的机制，强调了GDF15-GFRAL通路的负调节因子可以作为治疗肥胖的一种途径，并证明MT1-MMP可以作为一个潜在的治疗靶点。
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基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一组可降解细胞外基质的酶类物质，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。此前有研究人员发现肥胖儿童血清中存在MMPs（MMP-8、MMP-9）水平的改变，血清MMPs水平与左心室结构功能指标呈正相关，血清MMPs可能参与了肥胖儿童左心室结构的重塑，从而引起了左心室功能的改变。此外基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)在许多不同类型的细胞中表达，并在细胞外基质(ECM)的生理和病理降解中起重要作用。从这些观察开始，并考虑到肥胖患者外周血单核细胞(PBMCs)的活化状态，因此有研究人员研究了Roux-en-Y胃旁路术(RYBG)前后金属蛋白酶的基因表达。研究结果阐述了TIMP2和MMP2基因之间的相互作用以及肥胖条件下涉及ECM重塑的分子途径。RYGB显著有助于减轻体重、改善身体质量指数和减少PBMCs中TIMP2的表达，这可能有助于肥胖症中的ECM重塑，并可用作循环生物标志物。
GDNF家族受体a样蛋白GFRAL作为GDF15受体复合物仅在后脑中表达, GDF15与之结合激活该受体后可导致厌食效应，因此GDF15-GFRAL轴的激活具有抗肥胖作用。在高脂喂养诱导的肥胖小鼠中，MT1-MMP在大脑中的表达显著升高，尤其是脑干区域，脑干区域是控制食物摄入的主要大脑区域。研究人员采取基因和药物干预来抑制体内MT1-MMP的活性，他们发现，在饱腹感神经元中靶向敲除MT1-MMP的转基因小鼠能抵抗高脂肪饮食引起的肥胖。同样，通过使用特异性中和抗体对MT1-MMP进行药物干预，在肥胖小鼠模型中，包括食物摄入量、葡萄糖耐量和体重在内的代谢参数均得到明显改善。研究人员进一步发现MT1-MMP可以作为一种蛋白水解酶通过直接水解裂解GFRAL以抑制GDF15-GFRAL轴信号传导，从而调节食物摄入，揭示了神经元MT1-MMP-GFRAL相互作用有助于非稳态体重调节。这些发现表明，肥胖小鼠大脑中MT1-MMP活性的增加可能是引起肥胖情况下体重持续增加的一个危险因素。
参考文献：
[1] 蓝俊伟等,温州医科大学学报, 2015.
[2] Andrea Ticinesi, et al. Nutrients. 2019
Body weight regulation via MT1-MMP-mediated cleavage of GFRAL
一作:Chi Fung Willis Chow，PI:Hoi Leong Xavier Wong
发表单位：School of Chinese Medicine, Hong Kong Baptist University
Abstract
GDNF-family
receptor a-like (GFRAL) has been identified as the cognate receptor of
growth/differentiation factor 15 (GDF15/MIC-1), considered a key
signaling axis in energy homeostasis and body weight regulation.
Currently, little is known about the physiological regulation of the
GDF15–GFRAL signaling pathway. Here we show that membrane-bound matrix
metalloproteinase 14 (MT1-MMP/MMP14) is an endogenous negative regulator
of GFRAL in the context of obesity. Overnutrition-induced obesity
increased MT1-MMP activation, which proteolytically inactivated GFRAL to
suppress GDF15–GFRAL signaling, thus modulating the anorectic effects
of the GDF15–GFRAL axis in vivo. Genetic ablation of MT1-MMP
specifically in GFRAL+ neurons restored GFRAL expression, resulting in
reduced weight gain, along with decreased food intake in obese mice.
Conversely, depletion of GFRAL abolished the anti-obesity effects of
MT1-MMP inhibition. MT1-MMP inhibition also potentiated GDF15 activity
specifically in obese phenotypes. Our findings identify a negative
regulator of GFRAL for the control of non-homeostatic body weight
regulation, provide mechanistic insights into the regulation of GDF15
sensitivity, highlight negative regulators of the GDF15–GFRAL pathway as
a therapeutic avenue against obesity and identify MT1-MMP as a
promising target.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-022-00529-5
https://blog.sciencenet.cn/blog-3483272-1332500.html
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