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代谢学人-Science :权衡利弊肝自健 取舍之间糖自解

已有 704 次阅读 2024-6-7 14:15 |个人分类:代谢精读|系统分类:科研笔记

代谢学人

Science :权衡利弊肝自健 取舍之间糖自解

撰文 | 夏志蕊 王颖雯 闪光余 朱丽君 刘爽 曹玉香

编辑 | 孟美瑶

校对 | 朱丽君

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背景介绍

糖原合成和脂肪生成是细胞储存能量的两条基本途径。在进食后,葡萄糖作为基础能量分子经门静脉转运至肝脏,肝细胞承担起处理多余葡萄糖的生理任务。胰腺β细胞产生的胰岛素引导肝细胞通过糖原合成过程将葡萄糖储存为糖原,或通过脂肪生成将葡萄糖储存为脂质。糖原合成从葡萄糖-6-磷酸(G6P)开始,G6P可以在葡萄糖磷酸变位酶1(Pgm1)的作用下生成G1P,再经UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2(UGP2)催化生成UDPG,UDPG则在糖原合酶(GYS)催化下转化为糖原。在脂肪生成过程中,葡萄糖通过糖酵解途径被氧化并生成丙酮酸,然后在线粒体中转化为柠檬酸,柠檬酸被转运回细胞质中并被分解为乙酰辅酶A(acetyl-CoA)和草酰乙酸。细胞质中的乙酰辅酶A通过乙酰辅酶A羧化酶(ACACA)和脂肪酸合成酶(FASN)合成脂肪酸。尽管这两种储存能量的形式都很重要,但是机体利用葡萄糖合成糖原还是脂肪来进行碳储存的选择性仍然不清晰。

糖原合成和脂肪储存这两种方式之间存在的一个主要差异是它们在自身分解以提供能量的这个过程中对于活性氧(ROS)的调节。脂肪酸的氧化分解通过逆向电子运输导致ROS产生,但是糖原分解通过磷酸戊糖途径促进还原剂NADPH的产生,从而来增强ROS的清除(小编注:机体内葡萄糖升高时会引起线粒体负荷加重,产生过量的NADH和FADH2进入呼吸链,ROS则会在这个过程进一步增加,为了防止过高的葡萄糖引起的ROS,一部分葡萄糖会进入磷酸戊糖途径产生NADPH还原力以应对氧化应激;此外磷酸戊糖途径受到NADPH/NADP+比例的调节,当细胞内ROS增加,更多的NADPH为了清除ROS被消耗,磷酸戊糖途径中的6-磷酸葡萄糖脱氢酶被激活,使得更多的葡萄糖流向磷酸戊糖途径而不是糖酵解。)。因此,通过脂肪生成来储存葡萄糖可能会带来潜在的风险,因为ROS水平的升高会导致脂肪变性并进一步诱导非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。为了避免这一情况,肝细胞可能会优先利用糖原合成这种方式来储存葡萄糖,从而在机体需要时供应能量,但其背后具体的选择机制仍有待深入探究。

近期发表在Science杂志上一篇题为“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”的文章,研究人员发现肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原以储存能量,并证明糖原合成的中间代谢产物UDPG可以转运到肝细胞的高尔基体中,通过与site-1蛋白酶(S1P)结合,抑制S1P介导的固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的剪切,从而抑制脂肪生成

肝糖原生成通过UDPG阻断S1P,从而拮抗脂肪生成

拓展阅读

糖原合成途径

糖原合成过程是细胞内将葡萄糖转化为糖原储存能量的一种方式。糖原是一种葡萄糖多聚体,以α-1,4-糖苷键形成长链,约10个葡萄糖组成分枝,分枝处以α-1,6-糖苷键连接,主要储存在肝脏和肌肉细胞中(肝糖原和肌糖原),由以下几个步骤组成:

(1)葡萄糖经葡萄糖激酶(肝脏)或己糖激酶(肌肉)磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸(此步骤与糖酵解共用);

(2)葡萄糖-6-磷酸经Pgm1(磷酸葡萄糖变位酶)生成G1P(1-磷酸葡萄糖),由于糖原主链需要α-1,4-糖苷键,因此葡萄糖C1上的半缩醛必须活化,才有利于与原来的糖原分子末端葡萄糖的C4羟基缩合;

(3)G1P和UTP经UGP2(UDPG焦磷酸化酶)生成UDPG(尿苷二磷酸葡萄糖)和焦磷酸,UDPG在体内作为葡萄糖的供体;

(4)UDPG的葡萄糖基不能直接与游离的葡萄糖相连接,而只能与糖原引物相连小编注:糖原蛋白作为最初的葡萄糖基受体,通过糖基化修饰,将尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)的葡萄糖基连接到自身的酪氨酸残基上,形成糖原合成的初始引物)。在GYS(糖原合酶)的作用下,糖链只能延长不能分枝,生成α-1,4-糖苷键,延长了一个葡萄糖。当糖链长度达到12-18个葡萄糖时,分枝酶将一段糖链转移到邻近的糖链上,以α-1,6-糖苷键相连,从而形成分支。

参考文献:

[1] Blanco A, et al. Medical Biochemistry, 2022, p.319-321.

拓展阅读

SREBP活化过程

甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是控制哺乳动物细胞脂肪生成的转录因子。无活性的SREBP前体通过与SREBP裂解激活蛋白(SCAP)的C端WD40结构域结合而被隔离在内质网(ER)中(小编注:SREBP的活化过程会有SCAP、INSIG的参与。SCAP是一种内质网膜整合蛋白,含有8段跨膜的α螺旋;INSIG也是位于内质网上的一类含有六次跨膜螺旋的膜蛋白。在SREBP、SCAP与INSIG形成复合物以后,SREBP就被“困”在内质网。在细胞内胆固醇浓度低的时候,SCAP/SREBP复合物与INSIG 解离,这时可受一种称为Sar1的小G蛋白的作用。无活性的Sar1在被吸引到内质网膜面向细胞质基质一侧时,在内质网膜上一种名为 See12的鸟苷酸交换因子催化下,与其结合的GDP被 GTP取代,直接导致 Sar1的构象发生变化使其暴露出一段疏水尾。通过这段疏水尾,Sar1插入脂双层的内部,从而锚定到内质网膜上。而一旦Sar1 结合到内质网膜上,Sec23/24和See13/31等蛋白质即先后被招募过来,由此形成一个庞大的包被蛋白质复合物。这种复合物的形成可促使周围的膜扭曲、变形,然后出芽形成小泡离开内质网,随后与高尔基体融合)。SCAP通过外壳蛋白复合物II (COPII)从内质网将SREBP护送到高尔基体后,SREBP在高尔基体被1位点蛋白酶(S1P)和2位点蛋白酶(S2P)进行蛋白水解裂解,释放SREBP蛋白的N端,转运到细胞核中诱导脂肪代谢相关基因的转录。哺乳动物中有三种SREBPs亚型:SREBP1a、SREBP1c和SREBP2。SREBP1调控脂肪酸合成相关基因,SREBP2调控胆固醇合成代谢相关的基因。SCAP-SREBPs还可以将NLRP3和STING从内质网转运到高尔基体,从而调节免疫反应。与其同时,内质网应激诱导caspase 2的表达,caspase 2与S1P共定位并切割它以产生可溶的活性片段,该片段启动内质网中独立于SCAP的SREBP1/2激活(小编注:2018年一篇发表在CELL上的文章(DOI:10.1016/j.cell.2018.08.020)表明在内质网应激的情况下caspase-2被激活,它与S1P共定位于内质网并切割S1P,被切割了的S1P也可以行使水解SREBP的功能最后产生有活性的SREBP,但被切割了的S1P以何种方式激活SREBP尚未有文献报道)。

参考文献:

[1] Fei X, et al. Cell Rep. 2023;42(6):112586. 

[2] Kim JY, et al. Cell. 2018;175(1):133-145.e15.

敲黑板啦!

1.糖原合成的中间代谢产物UDPG抑制脂肪生成;

2. UDPG通过与S1P相互作用抑制SREBP的剪切从而抑制脂肪生成;

3. UDPG由SLC35F5转运到高尔基体中发挥抑制脂肪生成作用; 

4. UDPG治疗改善小鼠和人类NAFLD患者的肝脏脂肪变性。

研究结果

1.糖原合成抑制肝细胞中的脂肪生成