细胞因子家族新晋顶流：IL-27

细胞因子几乎参与每一个生物过程，例如发育，免疫反应以及不同疾病的发病机制等。IL-27和它的“兄弟姐妹”IL-12、IL-23和IL-35都是细胞因子IL-12 家族的成员，主要由抗原呈递细胞在微生物或炎症刺激后产生，并在免疫系统中发挥着多种作用。该家族是异二聚体细胞因子家族，其结构均由α链（p19、p28或p35）和β链（p40或EBI-3）组成，具有相似结构的受体和下游信号分子，但该家族成员生物学功能差别很大，IL-23和IL-12为促炎细胞因子，IL-27具有免疫调节功能，IL-35则主要起到了抗炎作用。

IL-27由两个亚基组成，包括爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus，EB病毒)诱导基因3(Epstein-Barrvirus-induced gene 3, EBI-3)和p28。其受体IL-27R的WSX-1亚基(也被称为T细胞细胞因子受体(T cell cytokine receptor,TCCR))与IL-27特异性结合，激活下游的Janus激酶(Janus kinase, JAK)，并上调STAT和p38 MAPK信号，从而促进IL-27的信号传导，最终导致T-bet的激活和干扰素IFN-γ的产生，提高了CD8+ T细胞的肿瘤清除能力。另外，gp130也是IL-27受体组分之一。gp130主要用于IL-6细胞因子家族成员的信号传导，当gp130结构冗余时，还可以作为其他许多细胞因子（如IL-11和IL-27）的受体成分。gp130在与另一个亚基二聚化后，引起相关激酶JAK的激活，并招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，引起gp130酪氨酸残基磷酸化，招募STAT3，最终激活SHP-2/ERK MAPK和JAK/STAT通路。

此外，IL-27还可以上调PD-L1，通过PD-1/PD-L1相互作用反式抑制在白塞病等免疫风湿病中起到关键作用的Th17细胞的生长和分化。也有研究表明，IL-27通过诱导AP-1家族转录因子表达，从而上调分泌抗炎因子IL-10的Tr-1细胞的产生。因此，目前普遍认为IL-27是一种免疫调节因子。

虽然脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞，但IL-27对脂肪细胞的影响仍不明确。本篇文章发现IL-27可以作用于脂肪细胞的IL-27R，上调P38 MAPK信号，从而驱动转录激活因子2(Activating transcriptionfactor 2, ATF2)的激活，诱导PGC-1α和UCP1蛋白表达，促进产热从而消耗能量，降低体重，改善胰岛素抵抗。

神奇复合物Fabkin

脂肪酸结合蛋白（Fatty acid-bindingprotein，FABP）是一种胞浆蛋白，存在于多种组织中，在心肌和骨骼肌中的含量尤为丰富。FABP是细胞内脂肪酸载体蛋白，对长链脂肪酸的摄取、转运和代谢调节起重要作用。FABP在脂肪细胞中的主要表达形式是脂肪细胞蛋白2(Adipocyte protein 2, aP2, 即FABP4)和mal1(即FABP5)。FABP4能够促进脂肪酸转运到细胞中的特定细胞器，如线粒体、内质网，并激活激素敏感性脂肪酶(Hormone sensitive lipase, HSL)，从而调控脂肪分解。而FABP5以免疫调节功能为主，可以调控巨噬细胞和树突状细胞的炎症功能，抑制肿瘤的生长与转移。在脂肪细胞中，FABP5可以协同增强FABP4的作用效果。ADK（腺苷激酶）是一种重要的管家酶，主要在哺乳动物的肝脏和胰腺中高表达。ADK通过催化ATP和AMP转化为两个ADP分子（可逆反应）来控制细胞中的能量平衡，也有研究表明酵母中的ADK可以以腺嘌呤为原料合成AMP后再磷酸化合成ATP。NDPK则是一种普遍表达的核苷酸磷酸转移酶，负责催化核糖和脱氧核糖核苷酸之间的γ-磷酸，转移ATP和ADP之间的高能磷酸键，以此维持NDP/NTP的代谢平衡。

在本文中，作者发现FABP4、ADK和NDPK之间可以形成复合物，并将其命名为Fabkin。FABP4通过连接生成ATP的ADK和生成ADP的NDPK，所形成的复合物可能改变了这两种酶体的主要功能，使得ADK显著抑制NDPK，发挥较高的ATP生产活性。该复合物通过调控ATP和ADP的水平，进而调控细胞表面嘌呤能G蛋白偶联受体(Purinergic G-protein-coupledreceptors)发出信号，并传递到具有P2Y受体(PurinergicReceptor P2Y)的β细胞上。其中，ADP对P2Y起到激动作用，而ATP则起到了拮抗作用。当P2Y激活时，P2Y信号上调磷酯酶C（PLC）并抑制cAMP合成，PLC可以通过调节钙离子水平，激活钙调蛋白激酶CaMK，活化肽类激素，从而将含有胰岛素的分泌囊泡通过肽类激素的加工使其成熟，并分泌到细胞外。通过这一动态调节，动物体内的cAMP、游离钙水平和胰岛素含量被维持在了一个稳定的范围内。因此，本文认为复合物Fabkin可能成为一个针对多种代谢疾病的潜在治疗靶点。同时文章讨论中提出，Fabkin可能会影响FABP4失调和/或嘌呤能受体活性相关的多种免疫代谢病理学，包括炎症、胰岛素抵抗和与FABP4相关且与嘌呤能信号传导相关的生理学事件，并举例Fabkin可以作用于肝细胞以调节肥胖患者的葡萄糖生成。

“麻雀虽小五脏俱全”的线粒体

线粒体作为细胞最重要的组成成分之一，在细胞功能和调控细胞周期与生长方面起到重要作用。线粒体由外到内主要包括四个部分：线粒体外膜（OMM）、线粒体膜间隙、线粒体内膜（IMM）和线粒体基质。其中，内膜和外膜是线粒体最关键的成分。

线粒体外膜是位于线粒体最外层的单位膜结构，有较高的通透性。因外膜形成线粒体与细胞环境的边界，因此外膜蛋白主要功能是将线粒体整合到细胞网络中，有助于核基因编码且线粒体必须的蛋白通过线粒体外膜进入到线粒体相应的部位，调控线粒体生物发生和功能。电压依赖性阴离子通道(VDAC)等孔蛋白和线粒体外膜转位酶(Translocase Of OuterMitochondrial Membrane, TOM)构成了几乎所有线粒体蛋白的入口，前者具有约2-3nm的通道孔径，使得线粒体对大部分离子和代谢物（如：离子类包括H⁺、磷酸盐和Ca²⁺，代谢物包括丙酮酸、ADP、ATP、肌酸和磷酸肌酸等）具有极高的通透性，而后者则能够识别并运输各种生物大分子。除了运输功能外，线粒体外膜还含有部分参与生化反应的酶体，如催化胺类脱氨的单胺氧化酶（MAO）和脂肪酸辅酶A连接酶(Longchain fatty acid-CoA ligase, FACL)。例如，FACL可以将花生四烯酸和CoA进行连接，用以调控花生四烯酸等长链脂肪酸水平，阻止由花生四烯酸引起的细胞凋亡。此外，线粒体外膜在细胞凋亡过程中也发挥一定作用。当凋亡过程开始时，线粒体外膜受Bax(BCL2-Associated X Protein, B 细胞淋巴瘤2相关X蛋白)和Bak1(BCL2Antagonist/Killer 1, B细胞淋巴瘤 2拮抗因子)等多种细胞凋亡调节因子的影响，对存在于线粒体膜间隙中的蛋白的通透性增加，使细胞色素C进入细胞质基质，促进了细胞凋亡。

线粒体内膜则向线粒体基质折叠形成嵴。虽然其厚度小于外膜，但因内膜不含有孔蛋白，所以其通透性反而低于外膜。内膜的功能主要包括三个部分，即载体蛋白、大分子合成与细胞氧化呼吸。内膜的蛋白质与磷脂的质量比较高，含有大量低重量且不可渗透的心磷脂（Cardiolipin）。因此，大多数的核苷、糖类以及较小的离子均难以穿过内膜，这些物质的进出便依赖于各自的特异性载体蛋白，比如运输钙离子的LETM1（含亮氨酸拉链和 EF-Hand的跨膜蛋白 1，Leucine zipper and EF-Hand containing transmembraneprotein 1），以及运输ATP/ADP和磷酸的ANT（腺嘌呤核苷转位酶，Adenine nucleotide translocase）。此外，参与线粒体氧化呼吸链传递的5种复合物是内膜中含量最高的几种蛋白质，这些蛋白占据内膜所有蛋白的三分之二，依赖于内膜的低渗透性产生的质子梯度催化线粒体ATP的合成。

如上图所示，在线粒体外膜上的转位酶TOM可以识别并将大部分蛋白质导入线粒体分类到线粒体不同区域中。内膜转位因子TIM23可将蛋白质转运至或穿过内膜，这一功能取决于具有ATP依赖性的前序列转位酶相关运动(PAM)的功能。此时，线粒体加工肽酶(MPP)会切割前体蛋白的前序列，从而有助于折叠成正确的结构。当前体蛋白通过另一个内膜转位因子载体转位酶TIM22时，蛋白插入内膜。

在本文中，弓形虫的TgMAF1蛋白可以与线粒体外膜蛋白TOM70结合，干扰TOM70伴侣结合活性。在TOM70的帮助下，TgMAF1与SAM50和MIB复合物(mitochondrial intermembrane spacebridging, 线粒体膜间空间桥接，包括SAM50、MIC60和MIC19等)中除SAM50以外的MIC60和MIC19发生作用。SAM50作为线粒体的蛋白导入机制的组成部分，与TgMAF1结合后使得弓形虫插入OMM，引起MIB复合物的分解，促进SPOT的生成。SPOT的组成性脱落耗尽了限制寄生虫生长的OMM蛋白（MFN1 和 MFN2），并隔离了SPOT上线粒体生物发生所需的导入机制。本文提出SAM50是宿主线粒体输入机制的唯一组成部分，其组成的MIB复合物在内外膜的跨基质连接中具有明确的作用。而TgMAF1正是通过将复合物解体从而使得内外膜之间紧密性降低，促进SPOT生成。而敲除SAM50则可以在一开始就使得复合物无法形成，产生少量SPOT。TgMAF1插入引起复合物分解的机制如下图示意图中所示。

参考文献：