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代谢学人--Science子刊近期代谢精选与解析
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代谢学人
Science子刊近期代谢精选与解析
撰文 | 张喆 生茂正 郭文秀 于剑
编辑 | 孟美瑶
十月风凉
吹落一地枯黄
带来一场又一场的的秋雨
代谢学人提醒您
您的十月余额已不足7天
大家月初立的flag都完成了吗？
话不多说，懂的都懂
荐读帮你唤醒新的一周~
以为危险了
其实啥事儿没有
以为是王者
其实是青铜
以为是青铜
其实。。。还是青铜
以为ACTN3基因突变会降低骨骼肌质量
其实它还能够抵抗肌肉萎缩
而且只对雌性有效哦
生活如此艰难
某些人/动物却还喜欢作死挑战自我
幸好间充质干细胞（MSCs）有科学家保驾护航
可以不怕充满敌意的环境
近期研究发现基因修饰和微支架包裹后的MSCs
具有在高糖环境下更好的自我维持性与抗糖尿病活性
为糖尿病干细胞治疗提供了新武器
民以食为天
吃是头等大事
不是在抢饭中
就是在等饭吃
近期科学家们发现了食物的又一大好处
多吃富含异黄酮（豆类中富含）的饮食
能够自身免疫性脑脊髓炎
1、ACTN3基因影响骨骼肌质量和对地塞米松的反应
爆发力好不好？ACNT3来助力
中文摘要
ACTN3失活突变多态性（null polymorphism）(ACTN3 577X) 较为常见，其纯合性出现导致全球约20%的人群中存在ACTN3(α-actinin-3，α-辅肌动蛋白-3)缺乏，这与优秀运动员和普通人群的短跑和力量下降有关。ACTN3缺乏还与肌肉质量下降、肌少症风险增加有关，并对去神经和静止不动引起的肌肉萎缩反应产生影响。本研究中，作者发现ACTN3在骨骼肌蛋白合成和分解信号的调节中起着关键作用，其对肌肉质量的影响始自早期发育。作者还发现ACTN3缺乏可降低雌性小鼠肌肉中由糖皮质激素地塞米松引起的肌萎缩和抗炎反应，并保护雌性小鼠免受地塞米松诱导的肌萎缩影响，但对雄性小鼠没有保护作用。ACTN3缺乏对肌肉质量调节和肌肉萎缩反应的影响为人类近代历史上ACTN3 577X等位基因的正向选择提供了一个额外的机制解释。
拓展阅读
糖皮质激素对肌肉的影响
GC(glucocorticoid, 糖皮质激素)是肾上腺分泌的一种皮质激素，常用于治疗与慢性炎症相关的各种疾病，在运动医学中也被用于减缓肌肉损伤所带来的炎症和疼痛。但高剂量或长期服用GC对于肌肉系统而言也存在如肌肉萎缩等诸多副作用。在骨骼肌中，GC通过增加蛋白质分解代谢速率，以及在翻译水平上抑制蛋白质合成，导致出现快速收缩（fast-twitch）的肌肉纤维萎缩。
GC对肌肉蛋白质的分解作用主要来自于细胞蛋白质水解系统的激活，包括泛素-蛋白酶体系统和自噬溶解酶系统。研究表明，GC引起的蛋白质降解主要影响肌原纤维蛋白，为了激活蛋白质的降解，GC一方面可以刺激如肌肉特异性E3泛素连接酶Atrogin-1和MuRF-1的表达；一方面还可以直接促进例如20S蛋白酶体某些亚基的降解。在溶酶体系统中，GC对肌肉萎缩的影响则是通过将LC3-I转化为LC3-II促进细胞自噬。
参考文献：
[1] Schakman O, et al. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45(10):2163-2172.
[2] Seto JT, et al. Sci Adv. 2021;7(27):eabg0088.
ACTN3 genotype influences skeletal muscle mass regulation and response to dexamethasone
第一作者：Jane T Seto PI：Kathryn N North
发表单位：Murdoch Children’s Research Institute, The Royal Children’s Hospital, Melbourne, VIC, Australia.
Abstract
Homozygosity for the common ACTN3 null polymorphism (ACTN3 577X) results in α-actinin-3 deficiency in ~20% of humans worldwide and is linked to reduced sprint and power performance in both elite athletes and the general population. α-Actinin-3 deficiency is also associated with reduced muscle mass, increased risk of sarcopenia, and altered muscle wasting response induced by denervation and immobilization. Here, we show that α-actinin-3 plays a key role in the regulation of protein synthesis and breakdown signaling in skeletal muscle and influences muscle mass from early postnatal development. We also show that α-actinin-3 deficiency reduces the atrophic and anti-inflammatory response to the glucocorticoid dexamethasone in muscle and protects against dexamethasone-induced muscle wasting in female but not male mice. The effects of α-actinin-3 deficiency on muscle mass regulation and response to muscle wasting provide an additional mechanistic explanation for the positive selection of the ACTN3 577X allele in recent human history.
2、Exendin-4基因修饰和微支架包裹可促进MSCs的自我维持性与抗糖尿病活性
糖尿病新疗法：基因修饰的MSCs遇见3D微载体
中文摘要
基于MSC (Mesenchymal stem cell, 间充质干细胞)的糖尿病相关代谢疾病的治疗因高糖应激下细胞生存困难而疗效有限。本研究中，作者利用Exendin-4(MSC-Ex-4，一种GLP-1 (Glucagon like peptide-1, 胰高血糖素样肽-1)类似物)对MSCs进行基因工程改造，并在2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中证实其具有更强的细胞功能和抗糖尿病功效。机制上，MSC-Ex-4通过自分泌激活GLP-1R(Glucagon-like peptide-1 receptor, 胰高血糖素样肽-1受体)介导的AMPK信号通路，从而在高糖应激下促进增殖，提高细胞存活率。同时，MSC-Ex-4分泌的Exendin-4通过内分泌作用抑制胰腺β细胞的衰老和凋亡，并通过旁分泌生物活性因子，如IGFBP2(Insulin-like growth factor binding protein 2, 胰岛素样生长因子结合蛋白2)和APOM(Apolipoprotein M, 载脂蛋白M)激活PI3K-Akt通路，在肝细胞中增强胰岛素敏感性，减少肝脏脂质累积。此外，作者将MSC-Ex-4封装在3D明胶微型支架中，单次给药可将治疗效果延长至3个月。综上所述，本研究为Exendin-4介导的MSCs自我维持性和抗糖尿病活性提供了机制上的见解，为基于MSC的T2DM治疗提供了更有效的手段。
拓展阅读
糖尿病干细胞治疗现状
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，包括1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。目前，糖尿病患者最广泛使用的治疗方法是胰岛素注射和胰岛移植，但前者并不能模拟内源性胰岛素的活性，后者则存在供体缺乏和移植后免疫排斥等诸多问题。因此，以细胞为基础的干细胞治疗因其可体外扩增和可任意分化等特性，已经成为治疗包括糖尿病在内的大量难治性疾病的替代方法。
目前干细胞治疗主要包括移植胰岛素生成细胞和直接移植成体干细胞两种方式。移植胰岛素生成细胞通过将hPSC(human Pluripotent stem cell, 人多能干细胞)，如hESCs(human Embryonic stem cells, 人胚胎干细胞)和hiPSCs(human induced Pluripotent stem cells, 人诱导多能干细胞)诱导分化为可表达MAFA和INS等标志物的成熟胰岛β样细胞。研究发现，hESCs经维生素C、甲状腺激素等诱导物和R428(一种酪氨酸激酶受体抑制剂)分化后，MAFA的表达水平高于人胰岛细胞，且在移植后逆转了小鼠的糖尿病程度。但同时，hESCs的伦理问题和iPSCs的致癌风险则限制了它们在临床中的应用。
移植成体干细胞则是通过从患者体内分离MSCs等成体干细胞，在体外诱导分化为胰岛素β细胞，再移植回体内以达到长期治疗的目的。成体干细胞移植可以通过旁分泌实现对胰岛素抵抗和受损β细胞功能的改善。近年来，肌肉、脐带血、脂肪组织和骨髓等不同来源的人MSCs均已被运用于诱导分化为胰岛β细胞。此外，MSCs的免疫调节能力对改善全身性炎症具有很重要的作用，但通过静脉注射的MSCs由于肺部滞留和血液介导的炎症反应，不能在体内维持较长时间。这些因素限制了细胞的增殖率和存活率，从而影响了MSCs在体内的寿命和治疗能力。因此，本篇文章发现在糖尿病治疗过程中，通过将可注射的3D明胶微支架 (GMs) 和MSC-Ex-4联合应用，为改善代谢功能障碍提供了一条新途径。
参考文献：
[1] Rezania A, et al. Nat Biotechnol. 2014;32(11):1121-1133.
[2] Xin Y, et al. PLoS One. 2016;11(1):e0145838.
[3] Zhang Y, et al. Sci Adv. 2021;7(27):eabi4379.
Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs
第一作者：Yuanyuan Zhang PI：Yanan Du
发表单位：Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua-Peking Center for Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China.
Abstract
3、异黄酮饮食通过调节多发性硬化症患者肠道菌群耗竭来改善实验性自身免疫性脑脊髓炎
多发性硬化症？没事，吃点异黄酮
中文摘要
肠道微生物群是影响MS (Multiple sclerosis, 多发性硬化症)发展的潜在环境因素。作者和其他研究者均发现MS患者和健康个体的肠道微生物群具有明显差异。然而，这些差异的致病相关性尚不清楚。作者之前发现MS患者中代谢异黄酮的细菌较少，这表明异黄酮代谢细菌可能具有对抗MS的作用。本研究中，作者利用MS小鼠模型，发现异黄酮饮食可预防MS，该作用依赖于异黄酮代谢细菌及其代谢物Equol (雌马酚)的存在。值得注意的是，饲喂异黄酮饮食的小鼠肠道微生物的组成与健康的人类供体相似，而饲喂无异黄酮饮食的小鼠肠道微生物组成与MS患者相似。该研究表明，膳食诱导的肠道微生物群变化可以减轻疾病的严重程度，并可能影响MS发病。
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异黄酮代谢的作用及其机制简介
异黄酮是一种植物雌激素，主要存在于豆科植物中。在体内，异黄酮可用作治疗如心血管疾病、骨质疏松症或更年期症状等激素紊乱症状。而另一方面，异黄酮也可能作为内分泌干扰物，对某些人群的健康状况或环境产生负面影响。
人类异黄酮的主要膳食来源是大豆和豆制品，其中主要含有黄豆苷元和染料木素等苷元。这些苷元可与糖类结合形成糖苷。在人体摄入后，结合形成的β-糖苷于肠道内被β-葡萄糖苷酶水解，释放苷元并被小肠上皮细胞吸收。其中，黄豆苷元最终代谢为雌马酚和O-DMA(O-desmethylangolensin, 去氧甲基安哥拉紫檀素)。而染料木素（染料木素(7,4 -二羟基-6-甲氧基异黄酮)属于异黄酮类植物雌激素，是大豆和豆制品中主要含有的异黄酮的主要膳食来源之一。）则代谢为对乙基苯酚与6-OH-O-DMA。据文献报道，雌马酚在体内主要发挥激素和抗雌激素以及抗氧化作用等效果，但具体机制仍不明确。在骨代谢中，染料木素可以通过NF-κB信号通路抑制破骨细胞活性，也可以调控BMP-2（Bone morphogenetic protein 2，骨形成蛋白2）的表达、以及调节Wnt/β-cartenin、NO/cGMP和P38等多种信号通路促进骨样细胞的增殖和分化。此外，染料木素对酒精性血脂异常和肝脂肪变性也具有保护作用，研究表明，染料木素和大豆黄酮可提高肝脏胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)的水平。然而，由于人体内并不含有分解异黄酮所需的酶，因此需要依赖肠道微生物群来获取这些具有生物活性的代谢物。本文发现，当小鼠体内具有代谢异黄酮的特定肠道细菌及其代谢产物时，富含异黄酮的饮食可以预防MS发生。
参考文献
[1] Křížová L, et al. Molecules. 2019;24(6):1076. [2] Alipour MR, et al. Chem Biol Interact. 2020;329:109213.
Isoflavone diet ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis through modulation of gut bacteria depleted in patients with multiple sclerosis
第一作者：Samantha N Jensen PI：Ashutosh K Mangalam
发表单位：Interdisciplinary Graduate Program in Immunology, University of Iowa, Iowa City, IA, USA.
Abstract
原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/28/eabd4595
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