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代谢学人--Cell Metabolism十月刊精选与解析

已有 2251 次阅读 2021-11-4 11:15 |个人分类:代谢荐读|系统分类:科研笔记

代谢学人

Cell Metabolism十月刊精选与解析

撰文 | 朱爽爽 仲银召 姚静 张俊 郭明伟

编辑 | 孟美瑶


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万圣节到了

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      可不可以做你的可爱鬼图片    

本期Cell Metabolism十月刊荐读

精彩非常，不给糖也能看哦~

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随着年龄增加的不只是肉肉

胖.gif

还会带来许多不便

随着年龄增加

代谢会出现一系列紊乱

引起骨衰老

研究人员发现衰老骨髓微环境中

存在促炎-促衰老的免疫细胞亚群

分泌颗粒钙蛋白GCA促进骨衰老

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打工人打工魂

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打工都是人上人

都想趁年轻多肝一肝

现实却是代谢疾病早发多发

干不了啦.gif

真的肝不动了！

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为

                                                                     代谢综合征的肝脏表现

                                                               已成为全球化的重要健康问题

                                                            找到NAFLD发病机制是治疗的重点

研究人员揭示

线粒体功能基因的异常可变剪接

是NAFLD发生发展的关键机制

为治疗NAFLD又添新希望

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物竞天择

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适者生存

是自然生存法则

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）

是肾癌当中最常见的病理类型

为了生存ccRCC也是拼了

研究人员发现

ccRCC肿瘤细胞能分泌

细胞因子PTHrP让肾周脂肪棕色化

营造适合ccRCC的生长和转移的环境


Cell  Metabolism

1、衰老免疫细胞释放颗粒钙蛋白，促进骨骼老化

      颗粒钙蛋白影响骨骼老化

中文摘要

骨骼衰老具有骨转换率低，即骨量减少，骨髓脂肪堆积的特征。然而，这种失衡的潜在机制尚不清楚。本文中，作者发现在大鼠和小鼠的衰老过程中，巨噬细胞和中性粒细胞等构成的促炎-促衰老的免疫细胞亚群在骨髓中积聚，并分泌大量的颗粒钙蛋白（Grancalcin，GCA）。在年轻小鼠体内注射重组颗粒钙蛋白足以引起骨骼早衰。相反，敲除中性粒细胞和巨噬细胞中的Gca基因可以延缓骨骼衰老。在机制上，作者发现颗粒钙蛋白与plexin-b2受体结合并部分抑制其下游信号通路，从而调节骨髓间充质干细胞的成骨-成脂分化命运，抑制成骨、促进成脂。plexin-b2杂合缺失会抵消Gca KO小鼠在成骨表型方面的改善。最后，研究人员还开发了一种颗粒钙蛋白中和抗体，并证明可以改善衰老小鼠的骨骼健康。总之，颗粒钙蛋白可能是一个治疗年龄相关骨质疏松症的潜在靶点。

拓展阅读


颗粒钙蛋白

颗粒钙蛋白（Grancalcin，GCA）特异表达于中性粒细胞和单核/巨噬细胞。它属于具有5个重复Ca2+结合EF-hand基序的蛋白家族，包括calpain、sorcin、alg2和peflin，这些蛋白虽然结构相似，但功能迥异。钙蛋白酶（Calpain）具有蛋白水解活性，通过调控细胞骨架影响血小板功能和细胞迁移；可溶性耐药相关钙结合蛋白（sorcin）一方面可影响心肌细胞兴奋-收缩偶联。另一方面，Sorcin在肿瘤耐药细胞中大量表达，通过结合细胞中钙离子，引起游离钙离子浓度下降，然后导致钙离子所介导的磷酸酶活性降低，使得具有排药功能的P-gp糖蛋白磷酸化水平下降，最终导致耐药。凋亡相关蛋白Alg2则在诱导细胞凋亡中起作用。GCA是一种胞质蛋白，在中性粒细胞被激活时易位到细胞质膜上，然后从细胞质选择性招募蛋白质到质膜上，或者改变髓系细胞中Ca2+浓度，进而发挥功能，包括调控细胞内激酶和磷酸酶的活性、吞噬体-溶酶体的融合、基因转录和细胞粘附过程。

参考文献：

[1] Roes J, et al. Mol Cell Biol. 2003;23(3):826-830.

[2] Xu P, et al. Cell Immunol. 2006;240(2):116-121.


Senescent immune cells release grancalcin to promote skeletal aging


第一作者：Chang-jun Li，PI：Xiang-hang Luo


发表单位:Department of Endocrinology, Endocrinology Research Center, Xiangya Hospital of Central South University

                                                                                 

Abstract

Skeletal aging is characterized by low bone turnover and marrow fat accumulation. However, the underlying mechanism for this imbalance is unclear. Here, we show that during aging in rats and mice proinflammatory and senescent subtypes of immune cells, including macrophages and neutrophils, accumulate in the bone marrow and secrete abundant grancalcin. The injection of recombinant grancalcin into young mice was sufficient to induce premature skeletal aging. In contrast, genetic deletion of Gca in neutrophils and macrophages delayed skeletal aging. Mechanistically, we found that grancalcin binds to the plexin-b2 receptor and partially inactivates its downstream signaling pathways, thus repressing osteogenesis and promoting adipogenesis of bone marrow mesenchymal stromal cells. Heterozygous genetic deletion of Plexnb2 in skeletal stem cells abrogated the improved bone phenotype of Gca-knockout mice. Finally, we developed a grancalcin-neutralizing antibody and showed that its treatment of older mice improved bone health. Together, our data suggest that grancalcin could be a potential target for the treatment of age-related osteoporosis.

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.009


2、DRAK2通过SRSF6相关的RNA选择性剪接加剧非酒精性脂肪肝进展

      DRAK2通过影响RNA剪接促进非酒精性脂肪肝发生

中文摘要

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝(NAFLD)的晚期阶段，其给患者带来了严重的不良后果，目前对此仍缺乏批准的药物疗法。近期研究表明NAFLD的发病机制与RNA剪接机制的失调密切相关。本文中，作者发现死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2 (DRAK2)在NAFLD/NASH患者和NAFLD/NASH饮食饲喂小鼠肝脏中都显著上调，而肝中DRAK2的缺失则抑制了肝脏脂肪变性向NASH发展。对磷酸化蛋白质组和转录组的综合分析表明，DRAK2在RNA剪接中起着至关重要的作用，并确认了剪接因子SRSF6是DRAK2的直接结合蛋白。进一步研究表明，SRSF6与DRAK2的结合抑制了SRSF激酶SRPK1对SRSF6的磷酸化，从而影响SRSF6对线粒体功能相关基因的选择性剪接调控。综上所述，本研究揭示了DRAK2在NAFLD/NASH中不可或缺的作用，并为该疾病提供了一个潜在的治疗靶点。

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拓展阅读

可变剪接

可变剪接（alternative splicing，AS）是指在mRNA成熟过程中，前体mRNA（Pre-mRNA）通过不同的剪接方式形成序列不同的mRNA剪接异构体的过程。一些mRNA的异构体会改变阅读框架，扩展蛋白质组的多样性和复杂性。可变剪接是一种普遍存在的基因表达调控机制，人类中约95％的基因通过可变剪接产生了不同的蛋白质亚型。大量研究表明，可变剪接存在于大脑、心脏、骨骼肌、脂肪和肝脏等人或动物的各组织器官内。异常的可变剪接会修饰或消除蛋白质的功能而导致人类的多种疾病，如癌症、心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病和免疫系统疾病等。

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☞ 可变剪接的那些事儿

☞ 可变剪接：脂肪中的“剪刀手”

☞ 揭秘！走进肝脏中的可变剪接

参考文献：

[1] Blencowe B J, et al. Trends Biochem Sci. 2017; 42(6):407-408.

[2] Baralle F E, et al. Mol Cell Biol. 2017; 18(7):437-451


DRAK2 aggravates nonalcoholic fattyliver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing


第一作者：Yufeng Li，PI：Jingya Li


发表单位：State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences


Abstract
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is an advanced stage of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with serious consequences that currently lacks approved pharmacological therapies. Recent studies suggest the close relationship between the pathogenesis of NAFLD and the dysregulation of RNA splicing machinery. Here, we reveal death-associated protein kinase-related apoptosis-inducing kinase-2 (DRAK2) is markedly upregulated in the livers of both NAFLD/NASH patients and NAFLD/NASH diet-fed mice. Hepatic deletion of DRAK2 suppresses the progression of hepatic steatosis to NASH. Comprehensive analyses of the phosphoproteome and transcriptome indicated a crucial role of DRAK2 in RNA splicing and identified the splicing factor SRSF6 as a direct binding protein of DRAK2. Further studies demonstrated that binding to DRAK2 inhibits SRSF6 phosphorylation by the SRSF kinase SRPK1 and regulates alternative splicing of mitochondrial function-related genes. In conclusion, our findings reveal an indispensable role of DRAK2 in NAFLD/NASH and offer a potential therapeutic target for this disease.

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.008


3、近脂肪细胞的产热活性促进肾细胞癌进展，并影响抗肿瘤的治疗效果

     邻近脂肪细胞产热也会对癌症产生影响？

中文摘要

肾透明细胞癌(ccRCC)优先侵袭肾周脂肪组织(PAT)，这一过程与ccRCC预后不良相关。然而，ccRCC与PAT之间相互作用的详细机制仍然有待研究。本文成功揭示了ccRCC细胞和PAT之间的双向通信机制。作者发现ccRCC细胞通过分泌甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)来活化PKA，促进PAT的褐变及产热，而PAT介导的产热作用会通过释放过量的乳酸来促进ccRCC的生长、侵袭和转移。而现今广泛用于治疗ccRCC的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)会通过促进PAT的褐变，增强这一ccRCC-PAT交流的恶性循环。若利用H89或KT5720 作为PKA抑制剂阻遏PAT褐变，则可以中断ccRCC-PAT的相互交流，增强sunitinib （一种TKIs）的抗肿瘤疗效。这些结果表明，ccRCC-PAT之间的相互交流具有重要的临床意义，联合疗法对提高TKIs的疗效具有很大的潜力。

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拓展阅读

肺肿瘤通过PTHrP诱导棕色脂肪的产热

2014年Spiegelman组发表Nature 《Tumour-derived PTH-related protein triggers adipose tissue browning and cancer cachexia》，其揭示了肺肿瘤通过PTHrP诱导棕色脂肪的产热作用导致了脂肪消耗失调，进一步引发癌症恶病质。

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文中表明PTHrP可以单独驱动脂肪组织中的产热/褐变程序，但可能与其他肿瘤衍生分子相互作用，导致癌症模型中出现严重肌肉消耗和虚弱。而中和PTHrP则可能有希望改善癌症恶病质并提高患者生存率。

在2016年Spiegelman的团队在Cell Metabolism上发表《PTH/PTHrP Receptor Mediates Cachexia in Models of Kidney Failure and Cancer》进一步揭示了PTH/PTHrP Receptor 在肾肿瘤中的作用：PTH/PTHrP通路在肾衰竭或癌症引起的恶病质中可通过其受体PTHR刺激脂肪组织褐变。脂肪细胞中PTHR的缺失不仅可以抑制脂肪组织的萎缩，还可以降低小鼠骨骼肌的萎缩。

综上，通过抑制PTHrP及其相关通路对降低癌症模型中脂肪过度消耗及缓解恶病质存在重要的临床治疗前景。

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参考文献 :
[1] Kir S, et al. Nature. 2014 Sep 4;513(7516):100-4.

[2] Kir S, et al. Cell Metab. 2016 Feb 9;23(2):315-23. 


The thermogenic activity of adjacent adipocytes fuels the progression of ccRCC and compromises anti-tumor therapeutic efficacy


第一作者：Gang Wei，PI：Junli Liu


发表单位：Shanghai Jiao Tong University School of  Medicine


Abstract

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) preferentially invades into perinephric adipose tissue (PAT), a process associated with poor prognosis. However, the detailed mechanisms underlying this interaction remain elusive. Here, we describe a bi-directional communication between ccRCC cells and the PAT. We found that ccRCC cells secrete parathyroid-hormone-related protein (PTHrP) to promote the browning of PAT by PKA activation, while PAT-mediated thermogenesis results in the release of excess lactate to enh ance ccRCC growth, invasion, and metastasis. Further, tyrosine kinase inhibitors (TKIs) extensively used in the treatment of ccRCC enhanced this vicious cycle of ccRCC-PAT communication by promoting the browning of PAT. However, if this cross-communication was short circuited by the pharmacological suppression of adipocyte browning via H89 or KT5720, the anti-tumor efficacy of the TKI, sunitinib, was enhanced. These results suggest that ccRCC-PAT cross-communication has important clinical relevance, and use of combined therapy holds great promise in enhancing the efficacy of TKIs.


原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.012


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