2023年3月2日，法国弗朗什孔岱大学人类遗传学中心Margaux Serey-Gaut等人在The American Journal of Human Genetics杂志上发表题为Bi-allelic TTI1 variants cause an autosomal-recessive neurodevelopmental disorder with microcephaly的文章，研究人员在9个家系的11位患者中发现了TTI1变异可导致常染色体隐性遗传的神经发育障碍伴小头畸形。

端粒维持蛋白2（Telomere maintenance 2，TELO2）、Tel2相互作用蛋白2（Tel2 interaction protein 2，TTI2）和Tel2相互作用蛋白1（Tel2 interaction protein 1，TTI1）是保守的三联体（Triple T，TTT）复合物的三个组成部分，通过调节mTOR复合物1（mTOR complex 1，mTORC1）的组装来调节磷脂酰肌醇3激酶相关蛋白激酶（PIKKs）的活性。磷脂酰肌醇3激酶相关蛋白激酶（PIKKs）是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员，在与细胞代谢、增殖和分化相关的各种途径中发挥关键作用。

哺乳动物细胞具有6种PIKKs：毛细血管扩张性共济失调突变因子（ATM）、共济失调毛细血管扩张RAD3相关蛋白（ATR）、DNA依赖蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、生殖器形态发生抑制因子（SMG-1）和转化/转录域相关蛋白（TRRAP）。除TRRAP外，所有蛋白都具有激酶活性，可促进磷酸化事件的级联反应，以响应与DNA损伤修复、细胞大小控制、自噬、细胞周期进展和无义突变介导的mRNA衰变相关的信号。已有研究表明TELO2和TTI2变异可导致常染色体隐性遗传性脑病（重度智力障碍、身材矮小、出生后小头畸形和运动障碍）。

来自9个家系的11位患者的临床特征包括发育迟缓（11/11）伴有语言障碍（11/11）-从言语迟缓到不能语言；以及伴有不同程度的运动障碍（7/11）-从步态不稳定到不能行走。研究人员在部分患者中观察到中重度小头畸形、身材矮小、脊柱侧弯、斜视、性腺功能低下、脑畸形、癫痫发作、肾脏畸形以及共济失调、孤立或伴舞蹈症的运动障碍等表型。其中有2例表现为轻度宫内生长受限（IUGR），其余均正常出生。

图1. 患者家系和表型

通过遗传分析，研究人员在TTI1基因中鉴定出15种突变，包括10个错义突变（p.Leu767Ser、p.Trp279Gly、p.Leu993Arg、p.Ser838Leu、p.Asp921Asn、p.His424Arg、p.Ser402Pro、p.Val1081Met、p.Ile634Thr和p. Gly1000Arg），2个无义突变（p.Arg36Ter和p.Gln490Ter），2个典型的剪接位点突变（c.2302+1G > T和c.2998+2T > C）和1个插入突变。

在 HEK293T 细胞系和来自 4 位患者的成纤维细胞和类淋巴母细胞中进行的功能研究表明，TTT 复合体和 mTOR 通路活性受损（图2）。研究人员用mTOR药物、MHY1485或雷帕霉素处理TTI1突变细胞，能够部分恢复这些细胞中观察到的mTOR / S6K磷酸化水平的改变。

图2.TTI1突变改变了mTORC1的激活

总之，本文报道了TTI1双等位基因突变导致的常染色体隐性遗传的神经发育障碍，研究人员在细胞系和患者来源的细胞中的功能分析支持了TTI1突变的致病性。这些发现对诊断和遗传咨询具有重要意义并有助于开发潜在的治疗方法。

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撰文：孙廿一

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队