2022年9月1日，Rauan Kaiyrzhanov 等人在the American journal of human genetics杂志上发表题为“Bi-allelic LETM1 variants perturb mitochondrial ion homeostasis leading to a clinical spectrum with predominant nervous system involvement”的文章，研究人员在11个不相关的家庭中发现18个携带LETM1双等位基因突变的患者，这些患者均具有明显的线粒体疾病临床表型。

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研究背景

亮氨酸拉链EF手型跨膜蛋白1（LETM1）是一种普遍表达且在系统发育上高度保守的核基因。LETM1，也称为SLC55A1，是属于SLC溶质载体超家族的线粒体转运蛋白SLC55家族的一部分。LETM1是一种线粒体内膜蛋白，具有渗透调节功能，可控制阳离子稳态，防止其与H+电化学梯度平衡。

LETM1缺失的病理标志是线粒体基质肿胀，而LETM1过表达则会由于渗透稳态失衡而导致线粒体伸长。LETM1失活引起的基质肿胀和阳离子失衡对线粒体生物发生和生物能量学具有广泛的影响：扰乱葡萄糖和丙酮酸的利用，影响色氨酸代谢，以及线粒体外膜完整性和引起坏死性细胞死亡。最初在Wolf-Hirschhorn综合征（WHS）中提出了LETM1在神经元功能和病理学中的重要性。这种遗传综合征是由4号染色体短臂上几个基因的缺失引起的，其中一个基因涵盖LETM1。根据缺失的长度，WHS可能伴有先天性畸形，特异性面部畸形，生长和认知障碍，小头畸形，肌张力减退和癫痫。

研究结果

患者表现出线粒体疾病的临床特征：视力受损（10/10,100%），平均发病年龄5.2±3.1岁；视神经萎缩（5/6,83%）；双侧感觉神经性听力损失（11/14,78%），平均年龄2.6±1.9岁；认知迟缓和智力障碍（7/8,87.5%）以及言语习得障碍（6/9,67%）。超过一半的人表现出神经肌肉特征，包括痉挛（8/15,53%），肌张力低下（11/18,61%），肌肉萎缩（7/10,70%）和小脑性共济失调（7/9,78%）。其他常见的神经系统症状是眼球震颤（7/13,54%），运动过度运动障碍（4/12,33%）和痉挛性共济失调步态（3/9,33%），足底反应（4/9,44%）和周围神经病变（3/9,33%）。

研究人员对患者进行了电生理检查：肌电图和神经传导研究显示神经源性改变（3/5）和肌病性改变（2/4）。生化检查发现8/12（67%）患者有血清乳酸升高。

因为线粒体体积稳态的丧失是人类，动物模型，植物和酵母中LETM1缺陷最具特征性和普遍存在的表型，因此研究人员又进一步评估突变患者的成纤维细胞中的线粒体形态。与健康供体（C1-C4）的成纤维细胞相比，F1:S1和F1:S2的成纤维细胞c.[878T>A; 2094del], p.[Ile293Asn; Asp699Metf∗13]), F10 (纯合子c.2071−9C>G [p.Val691fs4∗]), F2 (纯合子c.2220G>C [p.∗740Tyrext26]), F5 (纯合子c.1072G>A [p.Asp358Asn]), 和 F11:S2 (纯合子 c.898C>T [p.Pro300Ser])表现出线粒体改变，圆圈样以及点状的碎片增加，这些碎片通常扩散并远离线粒体主体。对F5和F10成纤维细胞以及对照成纤维细胞进行了透射电子显微镜检查，证实了LETM1变体相关的线粒体超微结构变化（图1）。

同时考虑到LETM1通过调节KHE（钾离子-氢离子交换）控制线粒体体积，研究人员使用有LETM1缺陷的菌株以探索LETM1变体对线粒体KHE活性的功能影响。结果发现酿酒酵母LETM1的敲除基本完全消除了KHE活性（图2）。

图1 突变与健康成纤维细胞比对以及成纤维细胞的透射电镜照片

图2 KOAc诱导的线粒体膨胀的光散射技术测量光密度（OD）以记录KHE活性

结论

总之，研究人员发现了一个新的线粒体疾病相关基因LETM1，该基因通过控制线粒体钾离子与氢离子的交换来维持线粒体内离子的稳态。当该基因功能缺失，会造成线粒体结构的不稳定以及离子稳态的失调从而造成严重的遗传性神经系统疾病。

参考文献：Kaiyrzhanov R, Mohammed S E M, Maroofian R, et al. Bi-allelic LETM1 variants perturb Mitochondrial Ion Homeostasis Leading to a Clinical Spectrum with Predominant Nervous System Involvement.AJHG, 2022, 109(9): 1692-1712.

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撰文：李金泽

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队