人类狂犬病的治疗(5)

Therapy of human rabies

前记: 

目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病：科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年5月面世。

该书共有22章，其中第17章是《Therapy of human rabies(人类狂犬病的治疗）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。

第17章 人类狂犬病的治疗(5)

Therapy of human rabies

2 人类狂犬病积极治疗的未来前景

Future prospects for the aggressive management of rabies in humans   

对狂犬病患者进行积极治疗，应考虑重症监护、联合治疗、抗病毒治疗、免疫治疗及神经保护治疗。以下将分别讨论这些组成部分。  

2.1 重症监护病房( Critical care unit )  

在重症（加强）监护病房进行支持性治疗，对积极治疗方案至关重要。这对于处理狂犬病的心脏和呼吸系统并发症必不可少，这些并发症十分严重，甚至可能致命。多器官功能衰竭在狂犬病病程中也常发生。复杂的医疗问题最好由具有广泛专业知识的专家团队共同管理。  

2.2 联合治疗 (Combination therapy) 

与癌症、慢性丙型肝炎感染及人类免疫缺陷病毒感染的处理方法类似，使用一种以上的治疗药物可能对狂犬病也有帮助。这不仅包括抗病毒药物，还可包括其他类别的药物（如免疫治疗和/或神经保护治疗）。  

2.3 抗病毒治疗(Antiviral therapy )  

狂犬病的抗病毒治疗近期已有详细综述（Appolinario & Jackson, 2015）。血脑屏障和血脊髓屏障的穿透性是评估潜在抗狂犬病药物有效性的重要因素（Bartanusz, Jezova, Alajajian, & Digicaylioglu, 2011）。总之，目前尚无已知对狂犬病有效的抗病毒药物，因此无法推荐现成可用的抗病毒药物。虽然对法匹拉韦（favipiravir, T-705）曾有过一些初步热情，但两项研究显示其在体外实验中有一定结果，而在动物模型中结果令人失望（Banyard et al., 2019; Yamada, Noguchi, Komeno, Furuta, & Nishizono, 2016）。在狂犬病的鼠类模型中，法匹拉韦未显示出延长生存时间或降低死亡率的效果（Yamada et al., 2019）。在三个国家用该法匹拉韦治疗六名患者，也未见生存获益（Willoughby & Epstein, 2019）。  

2.4 免疫治疗(Immunotherapy )  

用抗体治疗狂犬病受限于其难以透过完整的血脑屏障。因此，有效的方法可能需要结合“开放”血脑屏障的方式（如用甘露醇或其他药物的渗透法）。对狂犬病患者接种狂犬病疫苗可能无效，甚至有担忧认为其可能带来不利影响。灭活狂犬病疫苗不能刺激对清除狂犬病毒感染至关重要的细胞毒性T细胞反应。活减毒狂犬病疫苗的使用存在安全性问题，包括可能返祖为致病株，而且由于灭活疫苗在暴露前和暴露后预防中均高效，其有限的治疗应用会抑制此类疫苗的未来研发。  

2.5 神经保护治疗(Neuroprotective therapy)  

神经保护治疗可有利地影响疾病的根本病因或发病机制，延缓疾病发作或临床恶化（Shoulson, 1998）。针对急性神经系统疾病的神经保护疗法仍处于起步阶段；尽管进行了大量研究和临床试验，目前尚无有效药物可用于中风或创伤性脑损伤。对狂犬病亦无已知的有效神经保护剂。  

迄今为止，对急性脑损伤最有效的“神经保护”疗法是治疗性低温（亦称目标温度管理），即通过多种降温方法降低体温，以减少神经元损伤并改善临床结局。在澳大利亚（Bernard et al., 2002）和欧洲（The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group, 2002）的研究中，该疗法对因室颤致心脏骤停后持续昏迷的患者已证实有效。低温对创伤性脑损伤的疗效尚未确立（Christian, Zada, Sung, & Giannotta, 2008; Cooper et al., 2018），但仍是积极研究的领域。低温可降低脑代谢、活性氧产生、脂质过氧化及炎症反应活动，这至少部分解释了其有益作用。诱导低温的方法有全身性，也有针对头颈部的局部方法，包括使用冷却头盔（Wang et al., 2004）和经鼻冷却（Busch et al., 2010; Castren et al., 2010）。经鼻冷却通过鼻导管喷入惰性蒸发冷却剂，与鼻咽接触后迅速蒸发，其优点是可更快降低温度。局部方法全身不良反应较少，且对自然或狂犬病疫苗诱发的全身免疫反应影响较小，而后者对狂犬病毒的清除非常重要。狂犬病病毒在低于正常体温（如33°C）时复制通常仍相当有效，尤其当感染带有蝙蝠狂犬病病毒变异株的上皮细胞系时（Morimoto et al., 1996）。然而，由于低温对快速轴突运输和跨突触传播的抑制作用（Bisby & Jones, 1978），病毒扩散可能减少，同时还有其他有益及神经保护作用。在自然条件下，狂犬病传播媒介的冬眠可能导致病毒复制“暂停”（Sulkin, Allen, Sims, Krutzsch, & Kim, 1960），并因极低体温（如低于5至10°C）显著抑制轴突运输（Bisby & Jones, 1978）而抑制病毒扩散。相比之下，维持24至48小时的轻度（34°C）或中度（30°C）治疗性低温，预期效果较温和，但可能有益。未来应考虑将治疗性脑低温作为狂犬病的辅助治疗，以减缓疾病进展、减少神经元损伤，并为免疫反应的形成争取时间（Jackson, 2019）。  

对非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂氯胺酮的初步研究表明，它可能成为有前景的狂犬病治疗药物，并在动物模型研究中得到一定支持（Lockhart et al., 1991）。然而，随后在原代神经元和狂犬病小鼠模型中的实验未能显示氯胺酮的疗效（Weli et al., 2006）。因此，目前不建议对狂犬病人类患者经验性使用氯胺酮。  

（未完待续）

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