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A One Medicine Mission for an Effective Rabies Therapy 来自南非、加拿大、澳大利亚、美国、印度、几内亚等国家的共15位国际知名的狂犬病专家,于2022年3月联名在国际专业杂志《Frontiers in Veterinary Science (兽医科学前沿)》上发表综述论文:《A One Medicine Mission for an Effective Rabies Therapy》,介绍狂犬病治疗药物开发的新途径。现将该论文全文翻译供参考。 |
目录:
1. 前言
2. 狂犬病毒的发病机制
3. 治疗方法
3.1.病毒的传播
3.2.神经元变性
3.3.炎症
3.4. 系统性妥协
4. 治疗方法的创新
5. “同一医药”治疗狂犬病方案的安全性和伦理学
6. 犬类狂犬病治疗计划
2. 狂犬病毒的发病机制
RABIES VIRUS PATHOGENESIS
狂犬病的病理生理学已有详细回顾(16 - 18)。狂犬病的许多临床特征在人类和犬类病例中是相似的,尽管并不是所有的因素都在这两个物种中得到很好的描述。RABV(狂犬病毒)在这两类宿主中的主要传播方式是通过将粘膜或破损的皮肤暴露于受感染狗的唾液,通常是通过咬、抓或舔。临床症状是在一个可变的、偶尔延长的潜伏期后出现的,通常是非特异性的,特别是在疾病的早期阶段更是这样。当疾病进展到急性神经学阶段时,通常会出现两种临床表现之一。大多数人类和犬类患者发展为脑炎或“狂怒”形式,而其余的发展为麻痹或“哑”形式(18,19)。这两种形式的发病机制尚不清楚,尽管宿主免疫反应被认为发挥了重要作用,在瘫痪病例中明显有更突出的炎症反应(20,21)。这两种形式的疾病通常在几天内发展为昏迷和死亡,尽管死亡时间可能受到重症监护干预措施的影响。
狂犬病的一个典型特征是,尽管有一致的和灾难性的临床结果,但在急性疾病死亡后观察到的中枢神经系统(CNS)的组织病理学变化相对轻微。神经网络的维持对于这种严格的嗜神经性病毒在宿主内完成其繁殖周期至关重要,从进入、转运、通过神经系统传播,到通过唾液腺释放。因此,RABV进化出了促进被感染神经元存活的机制,通过抑制细胞凋亡性(apoptotic)死亡和避免或抑制炎症反应的激活,从而导致感染细胞死亡(22 - 25)。狂犬病毒中和抗体(RVNAs),如果有的话,通常只有在疾病后期才能检测到(7,18,26)。有证据表明,RABV对中枢神经系统的感染可以维持血脑屏障(BBB),从而最大限度地减少病毒被暴露于循环中的RVNAs(狂犬病毒中和抗体)(27,28)。血脑屏障的通透性可能受到动物模型和RABV分离株的影响。鉴于血脑屏障对有效药物递送的重要性(见治疗方法部分),其在自然感染病例中的渗透性值得进一步研究。
最近的发现提高了我们对狂犬病中发生的严重神经功能障碍的病理基础的理解,并可能为治疗开辟新的途径。尽管常规的组织病理学显示很少有变化,但在小鼠模型中的超微结构研究显示神经元的活动进程严重恶化,典型表现是轴突肿胀和/或形成特别的串珠状(29)。这些变化被认为足以解释狂犬病的严重临床疾病和致命结果(29,30)。这些变化与线粒体功能障碍引起的氧化应激有关(30 - 32)。Sundaramoorthy等人(33)利用离体神经元模型发现,在RABVv感染的神经元中,SARM1酶是轴突变性的核心介质。激活后,SARM1的TIR结构域分解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)。通常处于抑制状态的SARM1酶在轴突损伤或疾病时被激活(34)。这导致NAD+的快速丢失,足以通过细胞ATP丢失、线粒体功能障碍、钙流入(calcium influx)和膜通透性丧失的有序过程,驱动轴突变性(35)(36),。在RABV感染中,SARM1介导的轴突变性阻碍了病毒在相互连接的神经元之间的传播,但也导致轴突和树突的病理性丧失,这可以解释晚期狂犬病中严重的神经功能障碍(33)。未来的研究应该确定这种轴突变性的途径是否发生在自然感染的宿主中,并研究SARM1激活的上游启动物。后者的一个候选对象是RABV感染中的线粒体功能障碍,这是由病毒磷酸化蛋白与受感染神经元中的线粒体复合体1相互作用引起的(37)。值得注意的是,虽然线粒体功能障碍是SARM1激活后程序性轴突死亡的结果,但它也被确定为该过程的重要上游启动者(38)。
文献来源(网址):
Knobel DL, Jackson AC, Bingham J, Ertl HCJ, Gibson AD, Hughes D, Joubert K, Mani RS, Mohr BJ, Moore SM, Rivett-Carnac H, Tordo N, Yeates JW, Zambelli AB and Rupprecht CE (2022) A One Medicine Mission for an Effective Rabies Therapy. Front. Vet. Sci. 9:867382. doi: 0.3389/fvets.2022.867382
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