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狂犬病的发病机制(3)（《疫苗学》第51章)(10)

已有 1442 次阅读 2023-7-9 12:51 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

丽沙病毒和狂犬病疫苗（Lyssaviruses and Rabies Vaccines）(10)

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(10)

4.　与预防相关的发病机制(3)

(PATHOGENESIS AS IT RELATES TO PREVENTION)

对狂犬病毒和疫苗的免疫应答

　　狂犬病毒感染和疫苗接种都能引发先天免疫应答和适应性免疫应答。对于狂犬病毒，先天免疫应答是由细胞内RNA传感器视黄酸诱导基因1（retinoic acid–inducible gene 1，简称RIG-I）触发的，并导致炎性细胞因子的分泌。至少在小鼠中的一项研究显示，先天免疫应答并不促进病毒清除。另一项同样在小鼠中进行的研究显示，弱毒狂犬病毒与利用髓系分化蛋白88（myeloid differentiation88，简称MyD88）作为适配分子的Toll样受体7（Toll-like receptor 7，简称TLR7）相互作用。缺乏MyD88或TLR7的小鼠显示增加的死亡率，表明在这个模型中，先天免疫应答提供了一定程度的保护。也对浣熊进行了先天免疫应答的研究，与啮齿动物不同，浣熊是狂犬病毒的天然宿主。在这种物种中，狂犬病毒感染时的先天免疫应答在接种部位早期没有检测到，而是在稍后的时间点在脊髓、大脑和唾液腺中出现。

适应性免疫应答在感染后也会延迟发展。大多数人在首次出现症状时缺乏中和抗体。一般来说，一旦中和抗体可检测到，首先在血清中出现，并且最初只在脑脊液中以较低滴度出现。这种非常晚且常常较弱的抗体反应可能反映出最初病毒接种剂量太少，无法在感染部位触发T细胞和B细胞激活。局部病毒复制可能是自限性的，并有助于支持免疫逃避，在进入中枢神经系统后，病毒可相对更容易地逃避免疫监视。

病毒免疫逃避策略也可能导致体液免疫应答受损。在小鼠中，狂犬病毒可能通过引起淋巴细胞凋亡来促进淋巴细胞减少。此外，狂犬病毒的P蛋白在与STAT1相互作用时抑制干扰素信号传导，可能阻止B细胞成熟。然而，在小鼠和非人灵长类动物中，弱毒重组狂犬病毒诱导出色的B细胞应答，这表明人类狂犬病受害者中低水平的抗体应答不太可能仅与病毒抗原的主动免疫抑制有关。

令人感到好奇的是，某些人和其他哺乳动物，在没有任何明确的狂犬病毒感染或狂犬病疫苗接种的证据的情况下，具有狂犬病毒中和抗体。这表明它们曾暴露于病毒，但随后发生了一次未能发展为致命或严重疾病的感染并清除了病毒。抗体的存在表明病毒可能复制到足以引起B细胞激活和扩增的水平。由于狂犬病患者的抗体只在神经系统症状发作的几天后才能检测到，这种现象可能还表明感染了仅在外周复制的“减毒”变种。对于感染的人类，关于狂犬病毒特异性CD4⁺或CD8⁺T细胞反应的了解几乎不存在，这限制了针对这些效应物探寻治疗方案的可能。

有效的疫苗接种与VNA（狂犬病中和抗体）显著相关，实用上定义为应等于或大于0.5 IU/mL。诱导此类抗体需要由灭活狂犬病疫苗诱导的CD4⁺ T细胞的帮助。在小鼠中的实验显示，最早发生反应的是不依赖于T辅助细胞的短寿命浆细胞，这些细胞在生发中心之外发展并产生IgM抗体以提供早期保护。然后是一波在生发中心内发展的长寿命浆细胞，它们产生优化的、亲和力强的抗体。在一项临床试验中，经过一年后的增强免疫后，而不是按更典型的时间表以更短时间间隔接种疫苗，狂犬病毒的抗体滴度可得到持续的维持。该疫苗还诱导记忆性B细胞，在个体的寿命期内似乎持续存在，因为它们可以在10年或更长时间后被唤起。显然，当前的人类狂犬病疫苗并不诱导CD8⁺T细胞，正如在小鼠的研究中所显示的，CD8⁺T细胞并不提供针对狂犬病毒的保护作用。