丽沙病毒和狂犬病疫苗（Lyssaviruses and Rabies Vaccines）(6)

最新学术专著《PLOTKIN'S VACCINES（疫苗学）》第51章

目录

1.　历史背景

2.　临床表现

3.　应用病毒学

4.　与预防相关的发病机制

5.　诊断

6.　流行病学

7.　非咬伤传播

8.　人狂犬病

9.　疫苗接种

10.　细胞培养狂犬病疫苗

11.　免疫方案

12.　血清和疫苗预防

13.　历史上的免疫结果

14.　免疫的持续和加强接种

15.　免疫抑制患者的疫苗接种

16.　针对“狂犬病相关”丽沙病毒的免疫保护

17.　免疫保护的相关因子

18.　预防失败案例

19.　不良反应

20.　疫苗接种指征

21.　疫苗接种的禁忌证

22.　预防和控制的公共卫生考虑

23.　“下一代”狂犬病疫苗?

24.　单克隆抗体

25.　结论

26.　关键文献

27.　文献

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(6)

3.    应用病毒学(APPLIED VIROLOGY)(1)

对应用病毒学的了解有助于更深入地理解狂犬病预防引发的基本免疫机制。狂犬病毒属于弹状病毒科（Rhabdoviridae）丽沙病毒属（genus Lyssavirus），由遗传上相关的有包膜病毒组成，具有单股、不分节段的负链RNA。病毒粒子的形状像子弹，大约200纳米长，75纳米宽。该病毒含有五种结构蛋白(structural proteins)的多个拷贝:病毒粒子转录酶(L)、糖蛋白(G)、核蛋白(N)、磷蛋白(P)和基质蛋白(M)。L、N和 P蛋白与病毒粒子RNA非共价结合，产生的核糖核蛋白(RNP)复合体在病毒粒子内形成螺旋盘绕的核衣壳（nucleocapsid ）结构。RNP的晶体结构已被解析。N蛋白包裹RNA，使其免受细胞内环境的影响。这个RNP复合体被一个由M蛋白组成的脂蛋白包膜包围，三聚体G蛋白的表面突起延伸到病毒粒子的外部。

像其他RNA病毒一样，狂犬病毒被一些人认为是准物种（quasispecies）。系统发育分析表明狂犬病毒是在蝙蝠中进化而来，这与它在传说中的古老起源相一致。某些食肉动物狂犬病毒可能是在美洲殖民时期从旧世界转移到新世界的。在美洲，这种病毒很可能原来就已经在蝙蝠中存在了，随后出现在食肉哺乳动物中，但这方面的证据是不完整的。

狂犬病毒G蛋白是一种约67 kDa的三聚体，是其主要抗原，负责诱导 VNA（病毒中和抗体）的产生，并可诱导对狂犬病毒致命感染的免疫力。G蛋白也含有毒力决定因子。 G基因是第一个被克隆和测序的狂犬病毒基因。从核苷酸序列可推断出它是一个含524个氨基酸的多肽，其中包括一个由19个氨基酸构成的信号序列（signal sequence）。其中第333位的精氨酸似乎是一种重要的毒力因子，它促进该病毒的神经侵入性并通过神经系统扩散。

尽管G基因对毒力和减毒很重要，但与病毒发病机制相关的关键特征是多种多样的。例如，P蛋白会干扰宿主干扰素的产生。应用于狂犬病毒的反向遗传学（reverse genetics）系统的发展提供了对毒力因素的更详细的分析。

减毒可被理解为毒力的镜像，并包括额外的因素，如对受感染神经细胞凋亡的抑制。G和M蛋白主要负责在有毒力的病毒株感染后阻断细胞凋亡，这实际上是宿主的一种保护机制，尽管它也允许病毒完成其复制周期。高度减毒的毒株在这些蛋白中有改变，使它们具有促凋亡作用（proapoptotic）。狂犬病毒基因组RNA与N蛋白的紧密物理关联也保护其不产生先天免疫反应。纯化的天然G蛋白片段和更小的G蛋白片段的免疫原性活性，无论是自然产生的还是由狂犬病毒G蛋白的化学裂解衍生的，已经用多种方法进行了比较，以确定免疫接种后VNA产生的结构基础。虽然体液免疫反应对狂犬病的决定性作用可能存在争议，但VNA在人类和其他哺乳动物中预防病毒感染方面的重要性的证据确实是令人信服的。关于细胞免疫反应，T辅助细胞是抗体诱导所必需的，而由疫苗诱导的针对N蛋白的细胞毒性T细胞对于在病毒进入中枢神经系统之前清除受感染的神经外细胞可能很重要。有趣的是，在自然感染中，细胞毒性T细胞反应可能被抑制。

狂犬病毒变种的常规序列分析并没有揭示决定躁狂型或麻痹型狂犬病临床表现的实质性差异，完全不同于在病毒转运时宿主特异性的差异。

(未完待续）

参考文献：

Plotkin's Vaccines，8th Edition， Authors: Walter Orenstein, Paul Offit, Kathryn Edwards, Stanley Plotkin， Hardback, ISBN: 9780323790581, eBook ISBN: 9780323790598， Copyright: 2023, Publication Date: 04-04-2023, Page Count: 1808, Imprint: Elsevier, https://shop.elsevier.com/books/plotkins-vaccines/orenstein/978-0-323-79058-1　

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