经过60年的挫折和锲而不舍的努力，两种呼吸道合胞病毒疫苗终于获得美国FDA批准！

 早在60年前，人类尝试的最早的呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗是一种用福尔马林灭活的疫苗，但接种了该疫苗的儿童在随后感染该病毒后会引起更严重的疾病。自那时以来，RSV继续对婴儿、幼儿和老年人构成重大的公共卫生威胁。尽管开发新疫苗的进展缓慢且累遭挫折，但经过60年的锲而不舍的努力，最近的几项突破为我们带来了不仅是一种，而是两种有希望的新型RSV疫苗。

RSV融合蛋白(F)在人类RSV的 A和B这两种主要抗原亚型（ antigenic subtypes）之间高度保守。顾名思义，该蛋白主要介导病毒颗粒与宿主细胞膜之间的融合，这一过程诱导F蛋白从其融合前的构象进行结构重排。杰森·麦克莱伦（Jason McLellan）及其同事的研究表明，RSV F蛋白的融合前形式比融合后形式更具免疫原性，这一观察结果启发了由锁定在融合前构象中的纯化F蛋白组成的疫苗的开发。这种不稳定的结构可以通过插入两个或更多的氨基酸脯氨酸（proline）拷贝来合成和维持，脯氨酸是一种刚性结构的分子，可以极大地改变蛋白质的整体结构。

基于麦克莱伦的工作，葛兰素史克生物制品公司（GSK）的研究人员开发了一种由纯化的融合前F蛋白组成的RSV疫苗Arexvy。该疫苗是单价的，这意味着它只含有RSVＡ亚群（subgroup）的F蛋白。通过添加一种佐剂使该疫苗具有更强的免疫原性。所加的佐剂含有两种作为免疫刺激剂的脂质体制剂：一种是从明尼苏达沙门氏菌（Salmonella minnesota）中提取的脂多糖衍生物，另一种是从南美常绿树皂角树（Quillaja saponaria）的树皮中提取的皂苷（saponin）分子。RSV F抗原和佐剂单独提供，并在将混合物作为单次肌肉注射用药之前组合。III期临床试验涉及25,000名60岁以上的成年人，旨在测试疫苗的安全性和有效性。结果表明，与安慰剂对照疫苗相比，Arexvy是安全的，可将严重RSV相关下呼吸道疾病的风险降低94%。FDA已经批准Arexvy用于60岁及以上的个体，该疫苗计划将在2023/2024年RSV流行季节之前推出。预计今年晚些时候将批准在孕妇和儿童中使用Arexvy。

Abrysvo是辉瑞公司（Pfizer）开发的另一种RSV疫苗制剂。该疫苗不含佐剂，拟在妊娠最后三个月对孕妇进行单次肌肉注射，以保护其出生后头六个月的婴儿。该疫苗是二价的，这意味着它包含融合前F蛋白的两个拷贝:一个来自RSV A亚群的毒株，一个来自RSV B亚群的毒株。在7,400名孕妇中进行的III期临床试验的初步结果显示，Abrysvo对严重RSV引起的下呼吸道疾病的疗效在出生后的前三个月为82%，在出生后的前六个月为70%。尽管试验仍在进行中，但基于迄今获得的积极的安全性和有效性数据，FDA咨询委员会已经投票支持批准Abrysvo用于孕妇。有关全面许可的最终决定预计将于2023年8月做出。Abrysvo 已于2023年5月31日被批准用于老年人，这是基于在37,000名60岁或以上成年人中进行的另一项III期临床试验的结果。

使用病毒糖蛋白的融合前结构作为疫苗中更具免疫原性的抗原的概念是基于在RSV领域多年的研究。将RSV F蛋白稳定在融合前构象的成功促使科学家们将类似的氨基酸变化设计应用到中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）刺突蛋白中，该蛋白在与宿主细胞膜结合和融合之前也更具免疫原性。当COVID-19（新冠病毒病）大流行开始时，科学家们能够采用相同的策略来稳定SARS-CoV-2（新冠病毒）刺突蛋白的融合前版本，这是加速疫苗开发的因素之一。这一系列事件强调了这样一个事实，即科学不是一个线性过程（ linear process），并强调了科学家之间的沟通和合作对于解决新旧问题的重要性。

参考文献：

1.　McLellan, J. S., et al.,(2013). Structure-Based Design of a Fusion Glycoprotein Vaccine for Respiratory Syncytial Virus. Science. 342( 6158): 592-598, DOI: 10.1126/science.1243283, https://www.science.org/doi/10.1126/science.1243283.  

2.　FDA NEWS RELEASE：FDA Approves First Respiratory Syncytial Virus (RSV) Vaccine，Arexvy Approved for Individuals 60 Years of Age and Older.　https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-respiratory-syncytial-virus-rsv-vaccine.　

3.　Pfizer Announces： Positive Top-Line Data of Phase 3 Global Maternal Immunization Trial for its Bivalent Respiratory Syncytial Virus (RSV) Vaccine Candidate，Tuesday, November 01, 2022 - https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-positive-top-line-data-phase-3-global　

4.　Jesper Pallesen,et al.,(2017) Immunogenicity and structures of a rationally designed prefusion MERS-CoV spike antigen, PNAS, 114 (35) E7348-E7357

https://doi.org/10.1073/pnas.1707304114.