最新“新冠特效药”的安全性受美中著名学者置疑

本月初，美国默克制药公司宣布，其生产的“莫那比拉韦（Molnupiravir）”首款新冠口服药效果显著，三期临床试验结果显示，莫那比拉韦能够让新冠肺炎轻度至中度患者住院率和死亡率减半。莫那比拉韦由默克和里奇巴克生物医药公司（Ridgeback Biotherapeutics LP）联合研发。

对此，白宫顾问、美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇表示，默克的临床数据“是非常好的消息”，但他要求FDA在审查这些数据前必须谨慎行事。

美国哥伦比亚大学著名病毒学教授文森特•拉卡涅洛（Vincent Racaniello）于本月14日在其个人博客上发文，标题就是“新冠特效药”“莫那比拉韦”在细胞中具有致突变作用（Molnupiravir, a SARS-CoV-2 antiviral drug, is mutagenic in cells）（参考资料1）。以下是该文的主要内容：

莫那比拉韦（Molnupiravir）可能是首个获得紧急使用许可治疗COVID-19的高效抗病毒药物。我们是否应该关注最近的一项研究结果，该研究表明该药物在细胞中具有致突变作用？

莫那比拉韦（Molnupiravir）是一种口服核苷类似物 N4-羟基胞苷(N4-hydroxycytidine，NHC)的前体药（pro-drug）。NHC是一种核苷类似物，由病毒RNA依赖的RNA聚合酶整合到RNA中(见上图)。一旦加入RNA, NHC被RNA聚合酶识别为胞嘧啶（C）或尿嘧啶（U）。因此，许多突变被引入到病毒基因组中，引起致命的突变形成和传染性的抑制。NHC此前已被证明具有广谱抗RNA病毒活性，并在豚鼠感染模型中阻断流感病毒的传播。它已被证明可以阻止SARS-CoV-2在雪貂中的传播，2/3期临床试验的结果显示出有希望的结果，因此已提出要求紧急使用许可（ emergency use authorization，EUA）。

N4-羟基胞苷（NHC）可被宿主代谢产生2-脱氧核糖核酸形式，并与细胞DNA结合导致突变。为了验证这一假设，对中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)进行了诱变试验。这些细胞有一个编码次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine phosphoribosyltransferase，HPRT)的基因副本，这使得细胞对类似碱基的6-硫鸟嘌呤(6-TG)敏感。如果NHC是致突变的，HPRT基因的改变将允许细胞在6-TG存在的情况下存活。细胞暴露于NHC 32天，检测6-TG的敏感性。该药导致呈剂量依赖性的6-TG耐药。

另外两种抗病毒药物是碱基类似物，利巴韦林（ribavirin）和法韦匹拉韦（favipiravir），在该试验中显示没有或仅有中等程度的致突变活性。对HPRT mRNA进行的序列分析显示存在碱基变化。

莫那比拉韦（Molnupiravir）是一种比法韦匹拉韦（favipiravir）和利巴韦林（ribavirin）更有效的抗冠状病毒药物，然而NHC具有引起细胞DNA突变的独特能力。令人担心的是，这种突变可能会导致癌症或发育中的胎儿的出生缺陷。   

Molnupiravir是否会导致人类癌症尚不清楚。Molnupiravir的开发商默克公司在对该化合物进行第一阶段人体测试之前，需要进行一系列的基因毒性（gene toxicity）研究。其中包括Ames试验，该试验利用细菌来评估化合物的致突变活性。细菌确实有能将NHC转化为DNA形式的酶。这些安全性研究的结果将在药物接受EUA（紧急使用许可）后公布，但估计没有观察到任何妨碍临床试验的情况。

因此，在我们对NHC的临床前研究有进一步了解之前，我们在解释CHO细胞突变检测结果时应该谨慎。

清华大学药学院院长丁胜也对莫那比拉韦的安全性表示担忧（见参考资料2）：

莫那比拉韦减少了约50%的住院或死亡风险，这个数据肯定不是最高的，相比于中和抗体药物高于70%的有效性，莫那比拉韦还是有一定差距。所以未来开发更好的口服小分子抗病毒药还有很大空间。

美国FDA尚未正式批准或授权之前，未来莫那比拉韦的效果如何，尤其是在真实世界使用效果还有待进一步观望。

而莫那比拉韦是一个核苷类药物，其潜在安全风险被业界关注。

据丁胜分析，在临床前研究中就发现过莫那比拉韦有诱导突变的风险，通常来讲，有这种可能性的药物大家一般都会尽量避开。但新冠发生后，企业进一步评估风险承受力之后又推进了这个药物的研发。

“从目前公布的有限数据看，没有看到这个药的有害性或者是毒副作用。”丁胜分析，目前这个药是只用5天，但作为预防式用药那时间就会延长，如果它的剂量改变，时间改变，那它的安全性数据够不够其实是一个问题。

美国埃默里大学儿科教授兼生化药理学主任雷蒙德·希纳齐在研究后表示，莫那比拉韦用来杀死新冠病毒的方法存在潜在危险，如果这种情况发生在接受治疗的患者的细胞中，理论上可能会导致癌症或先天缺陷。希纳齐认为，在没有更多数据支持的情况下，莫那比拉韦不应该用于年轻人，尤其是孕妇。

默克公司方面回应道：已经对动物进行了 “广泛的测试”，并表示这应该不是问题。“目前研究的全部数据表明，莫那比拉韦在哺乳动物系统中没有致突变性或基因毒性。”默克公司发言人说。

但该公司截至目前仍尚未公布其动物研究的任何数据，美国和世界各国的许多科学家们都认为，需要长期研究才能证明该药物是真正完全安全的。

参考资料：

1. Vincent Racaniello，Molnupiravir, a SARS-CoV-2 antiviral drug, is mutagenic in cells，https://www.virology.ws/2021/10/14/molnupiravir-the-sars-cov-2-antiviral-is-mutagenic-for-cells/ 

2. 家中常备新冠抗病毒药何时实现？清华大学药学院院长丁胜详解，https://mbd.baidu.com/newspage/data/landingsuper?context=%7B%22nid%22%3A%22news_9286238143162863951%22%7D&n_type=1&p_from=4 

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