Nature：新冠肺炎与儿童的先天免疫

为什么COVID-19（新冠肺炎）在儿童中通常不那么严重？儿童可能有更强的先天免疫反应。

目前尚不完全清楚为什么儿童更不容易感染严重的COVID-19。早期的假设包括儿童可能有更强的先天免疫反应，这是在初次接触病原体时发生的反应。最近（8月8日）在《Nature Biotechnology（自然　生物技术）》上发表的一项研究的结果支持了这一假设（参考文献１）。

为了澄清为什么儿童控制SARS-CoV-2（新冠病毒）感染的能力增强，该研究的作者收集了年龄从4周至77岁的儿童和成人SARS-CoV-2阴性和阳性的鼻腔样本。PCR方法证实SARS-CoV-2阳性受试者样本中存在病毒RNA。对这些样本还使用单细胞RNA测序来分析不同细胞类型的存在，这是一种揭示单个细胞RNA表达谱的方法。作者在所有测试个体的上呼吸道中检测到33种不同的细胞类型，包括21种免疫细胞亚型和12种上皮细胞亚型。

儿童和成人的细胞组成差异非常显著，来自健康成人的鼻腔样本很少含有免疫细胞，而来自儿童的样本含有高水平的几乎所有免疫细胞子集，其中中性粒细胞占细胞群的很大一部分。中性粒细胞是先天免疫系统的重要组成部分，因为它们在感染部位迅速积聚，在那里它们摄取病原体，招募并激活其他免疫细胞。

尽管儿童和成人鼻腔黏膜的细胞组成不同，但ACE2 (SARS-CoV-2的结合靶点)的表达水平在两个年龄组中是相似的。这一结果与以往认为儿童可能表达较少ACE2的观点相反，而与儿童SARS-CoV-2感染频率与成人相似的报道相一致（参考文献２）。

先天免疫系统的前哨细胞（Sentinel cells）通过感知感染性微生物中结构保守的分子基序（motifs）来识别入侵的病原体。这种感知是通过存在于大多数组织中的免疫细胞上或细胞中的各种模式识别受体发生的，比如特征明确的RIG-I-样受体。RIG-I-样受体与另外两种蛋白质MDA5和LGP2一起探测我们细胞内病毒RNA的存在，并触发一系列事件，调动免疫细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞)到达感染部位。一旦到达那里，这些免疫细胞产生促炎信号蛋白，即细胞因子，然后提示其他反应，并启动适应性T细胞和B细胞进一步发挥作用。RIG-I和MDA5对病毒RNA的感知会引发一种名为干扰素的细胞因子的产生，这是一种能触发下游保护性防御的信号蛋白。

当作者比较健康儿童和成人上呼吸道上皮细胞中RIG-I、MDA5和lgp2编码基因的基线（baseline）表达时，他们发现，与健康成年人和处于感染早期的SARS-CoV-2阳性成年人相比，健康儿童的这些基因表达水平明显更高。健康儿童的样本中也含有成人中所不存在的细胞毒性T细胞亚群，这些T细胞产生高水平的干扰素γ，这是一种能抑制病毒复制和诱导巨噬细胞吞噬和消化病原体的细胞因子。

当儿童感染SARS-CoV-2时，与SARS-CoV-2阳性的成人相比，他们在感染的早期和后期都产生了明显更高水平的干扰素。考虑到干扰素反应受损是严重COVID-19的一个标志，而且SARS-CoV-2对干扰素治疗高度敏感，这一观察结果尤其值得关注。此外，来自SARS-CoV-2感染儿童的样本中含有一个在成人中几乎不存在的SARS-CoV-2特异性记忆T细胞亚群，这表明儿童对未来SARS-CoV-2再感染的反应能力可能有所增强。

儿童上呼吸道先天免疫细胞数量的增加和模式识别受体基因表达的增加可能促进对SARS-CoV-2感染的更有效的先天反应，导致病毒复制减少和更快地被清除。这种类型的先天免疫反应似乎在老年人中延迟，在努力“追赶（catch up）”的过程中，可能会导致过度炎症，从而最终导致更严重的损害。尽管可能有更多因素在起作用，但这项研究让我们更接近理解为什么COVID-19在儿童中通常不那么严重。

补注：儿童的免疫系统可能因近期接种疫苗而增强，特别是已知DTaP（白喉、破伤风和百日咳联合疫苗）和MMR（麻疹、腮腺炎和风疹联合疫苗）的抗体与新冠病毒可发生一定程度交叉反应的研究，对此项研究的结果可能会有一定影响。

参考文献：

1.　Loske, J.,  et al. Pre-activated antiviral innate immunity in the upper airways controls early SARS-CoV-2 infection in children. Nat Biotechnol (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01037-9　

2.　Terry C. Jones, et al., Estimating infectiousness throughout SARS-CoV-2 infection course，Science 373 (6551), eabi5273， 09 Jul 2021.　https://science.sciencemag.org/content/373/6551/eabi5273.

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