不应当因病毒在暴发流行中发生变异而恐慌

　　去年２月，当新冠病毒开始在全球蔓延时，许多人对此次大流行的前景非常悲观，特别是对RNA病毒的易变异性非常担忧，甚至感到恐慌，担心这种病毒可能会传播得非常快，毒力可能越来越强，从而唤起了对一种末日场景的想象。在这种场景中，控制疫情的公共卫生努力将成为徒劳，全球的社会生活可能会进入全面失控的状态。

此时几位全球知名的病毒进化学家Edward C. Holmes等在《Nature Microbiology（自然　微生物学》上发表评论，明确认定：我们不需要因疾病爆发时病毒发生变异而恐慌（见参考文献１）。一年多来的实践证明他们的观点是正确的。尽管新冠病毒的大流行给世界各国都造成了自1918年流感世界性大流行以来最严重的损失，但世界并未进入末日，目前就全球范围来讲疫情最严重的阶段已经过去，局面正在向好的方面发展。在此时重新阅读这篇评论，有助于我们更深入理解相关的病毒进化的普遍规律。

突变：这个词自然会让人联想到对意外和反常变化的恐惧。在病毒爆发期间，包括SARS-CoV-2（新冠病毒）的持续传播期间，在信息欠缺基础上对突变的讨论非常活跃。事实上，突变是病毒生命周期的自然组成部分，很少对疫情的最终走向产生显著影响。

普通人语境中“突变（‘mutation）”一词的意思并不能反映进化理论的复杂性。在科幻小说中，“突变（mutate）”指的是经历重大的转变。例如，漫威（Marvel）漫画中的人物由于突变而拥有令人难以置信的新能力。在娱乐行业，将进化戏剧化来描绘疾病爆发是一种常见的比喻。在迈克尔·克莱顿（Michael Crichton的《仙女座菌株（The Andromeda Strain）》中，一种外星微生物不断地变异，以获得新的生物学特性，包括降解塑料和逃脱控制的能力。1995年的惊悚电影《埃博拉大爆发》(Outbreak)的灵感来自于夸张的小说《血疫》(The Hot Zone)。在这部电影中，一种虚构的类似埃博拉的病毒迅速变异成一种具有高度传染性的毒株，能够通过气溶胶传播。考虑到这些作品的广泛传播和对大众的吸引力，在真实的疫情爆发期间，记者和科学家们有时希望能借鉴这些虚构的观点来作些宣传，这并不奇怪。

我们的媒体流和科学交流充斥着对一种新型冠状病毒SARS-CoV-2爆发的突变的恐慌和错误陈述，例如宣称这种病毒可能会传播得更快，这唤起了对末日场景的想象，在这种场景中，控制疫情的公共卫生努力将成为徒劳。然而，与科幻小说不同的是，病毒戏剧化的回复突变也并非就是无害的，我们只需要看看最近的其他疫情，就能认识到过度解读突变的影响可能在多大程度上直接影响我们的健康和安全。例如，寨卡病毒膜区的突变(prM-S139N)出现在美洲发生灾难性流行病之前的一个病毒谱系中。体外和小鼠研究表明，这种突变增强了该病毒的神经毒性。然而，在这一发现得到证实之前，错误的信息就开始传播，认为这种突变是先天性寨卡病毒综合症特别是小头畸形症的原因。当2018年在印度发现寨卡病毒时，这些虚假声明促使印度政府基于这种新出现的病毒不会造成胎儿伤害的错误假设制定政策，并以该病毒中不存在“小头畸形突变”为自己的决定辩护。

在这种情况下和SARS-CoV-2出现的情况下，人们翻来来复去地大谈特谈突变，尽管个别突变很少在暴发期间固定下来，也很少支配复杂的病毒学特征。相反，对于RNA病毒来说，突变是其生命中持续不断发生的固有的过程。由于这些病毒使用一种本质上容易出错的RNA聚合酶进行复制，它们的基因组在每个复制周期中都会积累突变。此外，这些周期甚至可以以小时为单位，以确保在单个受感染宿主体内产生不同的病毒种群。虽然这种惊人的变异能力促进了进化的进程，但大多数变异对病毒功能的某些方面会产生不利影响，最终会被自然选择消除。因此，尽管改变病毒传播方式或其毒力的突变可能容易在病毒群体中出现，但除非它具有选择性优势，否则不会传播到很高频率并在宿主中持续存在。同时，与流行病学相关的特征，如病毒的传播方式和毒力，可能由多个基因控制。因此，它们很可能受制于严格的进化限制，因为它们需要多次突变才能进化。

事实上，在一大批病毒中，尽管突变率很高，但在较短的进化时间尺度上发现那些改变或扩大了传播方式的病毒是很罕见的。总之，这些限制导致了自然选择所青睐的特性以及它们在种群中传播的速度的不确定性。此外，自然选择在病毒进化中的作用是不容易预测的，这使得在疫情早期调查中围绕病毒进化轨迹的悲观预测尤其成问题。可佐证这一点的一个事实是，普遍都认为病毒会在疫情爆发期间变异，变得更具毒性，尽管这种关于“超级杀手（super killer）”病毒幽灵的说法是毫无根据的。

在现实中，毒力的进化是一个高度复杂的话题，激发了对进化理论的广泛研究和争论。突变可以使病毒的毒力变强或变弱。一个普遍的想法是，只有当病毒传播率增加时，毒力才会上升或下降，这实际上意味着病毒后代数量的增加。然而，如果宿主病得太厉害而不能感染他人，高毒力可能降低传播性(尽管并非总是如此)。如果没有精确的进化力量和选择压力的信息，预测毒力可能如何进化是一项极其困难的任务，也许是徒劳的。

这并不是说突变和自然选择在疾病爆发时不会发生，而是它们的流行病学相关性往往很难量化。在宿主跨越（jump）期间，例如当病毒从动物宿主扩散到人类或利用节肢动物替代媒介进行传播时，突变是必要的。人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1) Gag蛋白第30位氨基酸的突变被认为是对黑猩猩的猿免疫缺陷病毒(SIV)祖先的适应性改变，从而增加其在人类中的传染性。

基孔肯雅（chikungunya）病毒在流行期间出现的单一突变(E1-A226V) 被认为是适应替代的蚊虫媒介白纹伊蚊（ Aedes albopictus）的标志，而在埃博拉病毒中出现的单一突变(GP-A82V)增加了对人类细胞的感染。还有一种假设是，高致病性禽流感A(H5N1)的突变可能导致更有效的人际传播，尽管值得庆幸的是，这种情况迄今尚未发生。虽然有许多突变改变毒力或引起耐药性，从而影响人类健康的例子，但在快速爆发期间，对任何新突变的表型进行推测可能是危险的。收集实验和流行病学证据来验证这些表型的改变需要付出艰巨的劳动。 

关于SARS-CoV-2是否会发生突变，使其能够更有效地在人与人之间传播或产生更高的病死率的问题，上述警告可能不会停止相关的争议。对此，我们可以回头看看2002 - 2003年的SARS-CoV（非典）疫情。在该病毒暴发的早期阶段发现了开放阅读框8 (ORF8)区域的大量缺失和剌突（spike)蛋白的突变，并最终在该次疫情中占主导地位，表明这些突变是对感染人类的适应。基于这一观察，有人提出病毒基因变化在一定程度上导致了非典的流行，但这一说法没有得到证实。那么，SARS-CoV-2也能以同样的方式适应对人类的感染吗?是的。适应会导致更多的死亡吗?不太可能的。

现在是重塑我们的突变概念的时候了。突变并不意味着有奇异的毁灭性的病毒新特征。相反，它们可以让我们更好地理解正在出现的疫情。任何关于突变后果的主张都需要仔细的实验和流行病学证据。变异是病毒不可避免的结果。病毒基因组突变的模式和时间进程是估计系统发育树的关键，而系统发育树又能有效地实时描述流行病的过程。目前正在发展的基因组流行病学被用于缓解和控制SARS-CoV-2疫情。病毒基因组的数据快速积累并可开放获取，其中大多数因突变而显示了区别，这使对传播模式的精确调查成为可能。在这方面，像Virological.org和Nextstrain.org这样的网站正在带头行动。与其害怕突变，或许现在是接受和欢迎突变的时候了。 

参考文献：

1.　Grubaugh, N.D., Petrone, M.E. & Holmes, E.C. We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nat Microbiol 5, 529–530 (2020). https://doi.org/10.1038/s41564-020-0690-4