T淋巴细胞对冠状病毒感染的反应：情况相当复杂

T细胞（T lymphocyte）是淋巴细胞的一种，在免疫反应中扮演着重要的角色。在当前的新冠病毒大流行中，有很多关于T细胞及其在预防SARS-CoV-2（新冠病毒）感染和疾病中的作用的讨论。

在未接触过SARS-CoV-2的个体中发现的SARS-CoV-2特异性记忆T细胞可能会保护这些个体免受疾病的伤害，并可能部分解释为什么儿童较不容易感染COVID-19（新冠肺炎）。然而，根据新的发现，早先已经存在的SARS-CoV-2特异性记忆T细胞可能导致普通人群中疾病严重程度的多样性，实际上这也可能是导致老年人中出现严重COVID-19的部分原因。

一些数据表明，之前没有接触过SARS-CoV-2的人中有20-50%有识别SARS-CoV-2多肽的T细胞，这些T细胞可能是近期感染一种或多种季节性人类冠状病毒的结果。然而，尚不清楚这些交叉反应性T细胞是否真的能提供针对SARS-CoV-2感染和疾病的保护。

T细胞是适应性免疫反应的重要组成部分，它在第一次接触病原体时启动，并在第二次接触同一病原体时防止再次感染和疾病。在第一次接触病原体时，辅助T细胞能感知入侵病原体表面的一个或多个蛋白质(即抗原)的存在，并释放各种信号,最终刺激B细胞分泌针对这些抗原的抗体,让白细胞破坏所摄取的微生物,让细胞毒性T细胞直接杀死感染的靶细胞(见正文前的示意图)。在T细胞遇到第一批抗原之前，它们被认为是幼稚型的。当它们第一次接触抗原时，它们开始成熟并分化为细胞毒性T细胞或记忆T细胞。随着年龄的增长，病原体越来越多，我们的记忆T细胞相对于幼稚型T细胞的比例增加，这种现象有时被称为“免疫学的成熟”。

基于来自几家实验室的证据，有人已经提出，在以前没有接触过SARS-CoV-2的人体内预先存在的交叉反应性记忆T细胞可能具有保护作用。但是，最近的研究结果表明，事实可能并非如此。

 来自美国和澳大利亚的几个研究小组分析了以前未接触过SARS-CoV-2的个体的血样，目的是为了更好地确定某些特定T辅助细胞的范围，这些细胞可以识别SARS-CoV-2基因组中被称为表位（epitopes）的抗原部分（参考文献１）。为了确保血样来自从未感染过SARS-CoV-2的人，研究人员使用了2015年至2018年收集后储存的血液样本。作者发现，血样中含有的T细胞，可以识别与季节性冠状病毒序列至少有67%相似度的SARS-CoV-2序列。然而,作者还发现,那些早先经历过SARS-CoV-2感染的人与那些早先未接触过该病毒的人相比具有针对该病毒多肽更强和更特异(例如,更高的亲和力)的记忆T细胞反应，而且这些反应中超过一半是针对剌突（spike）蛋白上的抗原表位。这表明，针对SARS-CoV-2的记忆T辅助细胞优先以感染过程中大量产生的病毒蛋白为靶标。作者的结论是，季节性冠状病毒感染可能诱导一系列记忆T细胞，这些细胞对SARS-CoV-2有实质性的交叉反应。然而，他们谨慎地指出，这些数据的临床相关性仍然不清楚，没有证据表明这些记忆T细胞在预防感染或疾病方面具有任何实质性的作用。

基于这些发现，德国的几组研究人员想要确定，在以前未接触过SARS-CoV-2的人群中观察到的预先存在的T细胞记忆反应是否能提供针对COVID-19（新冠肺炎）的保护作用（参考文献２）。他们首先将献血者的血液暴露在具有高免疫原性的SARS-CoV-2多肽中，测试了献血者血液中的T细胞活性，无论献血者之前是否曾暴露于SARS-CoV-2。以前暴露过的献血者的血液中含有记忆T细胞，这些细胞能很好地识别SARS-CoV-2多肽，特别是来自剌突、膜和核衣壳蛋白的多肽。之前没有接触过SARS-CoV-2的献血者的血液也含有低水平的SARS-CoV-2反应性记忆T细胞，但这种反应更分散，是针对多种病毒蛋白的。

为进一步鉴定以前未曾暴露于SARS-CoV-2的患者的血样是否存在交叉反应性T细胞,作者比较了血样中的记忆T细胞和幼稚T细胞的相对数量，采用的方法是分析是否存在每种类型的细胞所特有的蛋白质标记。先前未曾暴露的献血者的SARS-CoV-2反应性T细胞中有很大一部分是幼稚型T细胞，而COVID-19（新冠肺炎）患者中大部分是成熟的记忆性T细胞。

由于记忆T细胞在经历了感染后比幼稚型T细胞更容易被激活,作者推测，在以前没有经历过SARS-CoV-2暴露的人群中的有缺陷的低亲和力的记忆T细胞可能与幼稚型T细胞竞争,防止它们的激活，使它们不能成熟成针对SARS-CoV-2感染的高度特异的记忆T细胞。这可能会导致以前没有接触过SARS-CoV-2的人只能产生微弱的免疫反应。

有些人提出，由于年轻患者和儿童经常感染季节性冠状病毒，因此可能具有高水平的预先存在的记忆T细胞，因此他们可能得到特别好的保护，免受SARS-CoV-2感染和/或疾病。然而，作者发现，与年轻人相比，以前没有接触过SARS-CoV-2的老年人实际上拥有更多的SARS-CoV-2交叉反应性记忆T细胞，但是这些老年人的T细胞对SARS-CoV-2表位的亲和力比以前接触过SARS-CoV-2的人的记忆T细胞要弱。

进一步比较轻度和重度COVID-19患者的T细胞反应发现，重度患者虽然有大量的SARS-CoV-2特异性T细胞，但与中度疾病患者的T细胞相比，这些T细胞的靶标特异性和亲和力降低。作者的结论是，这种松散的反应方式可能是由于免疫年龄增加的人群中已预先广泛存在的记忆T细胞的募集，结果可能导致老年人发展为严重的COVID-19。

最初在未接触过SARS-CoV-2的个体中发现的SARS-CoV-2特异性记忆T细胞引发了这样一种假设，即这些T细胞可能会保护这些个体免受疾病的伤害，并可能部分解释为什么儿童较不容易感染COVID-19。然而，根据这些新的发现，早先已经存在的SARS-CoV-2特异性记忆T细胞可能导致普通人群中疾病严重程度的多样性，实际上这也可能是导致老年人中出现严重COVID-19的部分原因。

参考文献：

1.　 Mateus, J., et al., Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans, Science，02 Oct 2020:Vol. 370, Issue 6512, pp. 89-94 　https://science.sciencemag.org/content/370/6512/89　

2.　Bacher,P.,et al., Pre-existing T cell memory as a risk factor for severe COVID-19 in the elderly。medRxiv，preprint posted September 18, 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.15.20188896v1.