遗传物质相同的雌性蜜蜂幼虫，因食物不同而发育为两个迥异的社会级型：劳碌短命不可育的工蜂和掌权长寿可育的蜂王。在这个级型分化过程中，蜜蜂幼虫的命运由谁决定？

社会性赋予物种巨大的生存优势，具有重要的进化意义和研究价值。蜜蜂是我们已知的社会化程度最高的非人类生物体之一。

蜜蜂社会的核心特征是有森严的等级和精细的分工，其中，雌性分为蜂王和工蜂两个级型。我们所称颂的勤劳小蜜蜂仅指工蜂，工蜂一生都在忙碌工作，仅仅能活两个月（越冬蜂寿命最长可延至六个月），由于卵巢发育受抑而不会留下后代。蜂王则由工蜂“仆从”伺候、能够控制整个蜂群运作、拥有强大的生育能力、寿命长达3到6年。

值得注意的是，雌性蜜蜂的“社会地位”并不是天生注定的。所有的雌性蜜蜂出生时都具有相同的基因，只因幼虫期食物的差异而向不同方向发育，最终导致社会地位两极化，这一现象被称作“级型分化”。

蜂王与工蜂（红色箭头所指为蜂王，王妙摄于北京实验蜂场）

级型分化是蜜蜂社会建成的基础，其机理研究已成为当前热点之一。多种因子被揭示参与此过程，但至今仍未完全阐释清楚。N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中最丰富的RNA修饰，并能够可逆的调控基因表达。

近年来，RNA m6A甲基化的研究报道不断涌现，显示了其在生物体生长发育调节中的重要作用。RNA的降解、剪接、翻译和转运等转录后调控过程都有m6A甲基化发挥功能。而蜜蜂的RNA m6A甲基化研究非常罕见，m6A是否在级型分化中有功能性作用尚不清楚。

因此，吴黎明团队（蜜蜂研究）、贾桂芳团队（RNA甲基化研究）和骆观正团队（生物信息学研究）合作开展了RNA m6A修饰在蜜蜂级型分化中的功能研究，从全新角度阐释级型分化机理。

一般来说，蜂王在整个幼虫期（5天）都被饲喂足量的蜂王浆。工蜂幼虫在1到3日龄虽然同样食用蜂王浆，但在质和量上都差于蜂王；3日龄后，工蜂幼虫的食物变为花粉、蜂蜜和王浆的混合物。因此，研究者选取1日龄、3日龄和5日龄三个不同发育阶段的蜂王和工蜂幼虫，通过免疫共沉淀结合高通量测序的方法进行m6A表观转录组（MeRIP-seq）分析。发现工蜂和蜂王幼虫在3日龄和5日龄都出现了明显的m6A甲基化差异。此前的研究多为RNA m6A 响应体内信号调控发育的报道，而这项研究发现了m6A甲基化能够被差异饲喂所改变。

研究中还发现，不论蜂王还是工蜂，在幼虫发育过程中，随着日龄的增长，m6A甲基化修饰丰度显著提高。而m6A甲基化所调控基因的表达被负向调节。这些都显示了RNA m6A甲基化在蜜蜂幼虫发育中发挥功能。

值得注意的是，与蜂王相比，工蜂幼虫具有更高的m6A甲基化水平。工蜂幼虫的甲基化丰度和被m6A修饰的基因数量都显著高于蜂王幼虫，5日龄时尤为明显。当对工蜂幼虫施用甲基化抑制剂3-脱氮基腺苷（DAA），降低幼虫总体的m6A甲基化水平，能够诱导出蜂王发育的特征，包括显著增高的保幼激素水平和级型分化标记基因mRNA的积累。以上研究结果表明了RNA m6A修饰在蜜蜂级型分化中不可或缺的调控作用。

图解摘要

研究者进一步探寻m6A在级型分化过程中调控了哪些基因。这些蜂王和工蜂之间差异的m6A修饰转录本，多集中于胰岛素途径（IIS）、雷帕霉素靶向途径（TOR）、表皮生长因子受体途径（EGFR）和保幼激素合成途径等。筛选出的被m6A调控的级型分化相关基因包括已知的级型分化调节因子ILP-2，p110，PI3K和JHAMT等。

另有被广泛研究但并未报道与级型分化相关的卵黄蛋白基因（Vitellogenin），其mRNA显示出工蜂幼虫特有的高m6A修饰。通过化学方法对m6A甲基化有效抑制后，这些基因的m6A修饰丰度也显著降低，同时mRNA的积累增加。表明m6A可能通过促进这些基因mRNA的降解调控级型分化。

吴黎明研究员指出：“蜜蜂的级型分化是一个非常复杂的发育过程，我们的研究表明RNA m6A在此过程中发挥了重要作用，但并不排除其他因子也作用其中。今后我们还将深入研究以明确m6A修饰的关键作用。”

这一研究加深了对蜜蜂级型分化和生长发育的认知，对其他社会性生物的研究也具有启示意义。该研究建立的方法，可以进一步用于研究环境污染物、农兽药残留等危害因子对蜜蜂生长发育的影响，有望成为一种全新的蜂产品危害因子风险评估手段。

相关论文信息：

DOI：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108580