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后记:兼回答探讨部分网友的问题 精选

已有 7746 次阅读 2013-2-16 20:03 |个人分类:说三道四|系统分类:观点评述| 上海, 医生, 哈尔滨, 注射液

首先申明,这里只是就事论事,探讨三氧化二砷注射液研制过程的演变和渐进.在客观评价这一成果和个人贡献的同时,不能忽略集体的协作精神.因为我的印象,如果按照当今中国的研发合作,互相封锁,争功夺利的氛围,或许三氧化二砷这样的中国特色药,不可能会开发得如此有生有色.当然早期的药政管理不严,"坏事"变好事,让救命药直通绿色通道.美国审批这一药物更是体现这一灵活原则.从成立公司到把药做上市,三年多时间.至今无人破此记录,这里有中国哈尔滨和上海医生的巨大功劳.

我本人之所以要对这些事感兴趣,是因为投资职业的要求,必须对IP搞得比较清楚,因为从投资角度看,任何创新发明必须要有合理规范的知识产权保护和归属,而对一项重要专利,发明人是谁,非常关键,否则有不同发明人,或有他人工作事先披露,可以让获准的专利费掉. 在专利申请前,哪些是已知,哪些是未知的,也必须有清晰的界限.

有人老问,究竟谁发现这个民间偏方? 其实这个民间偏方在当地是有小名气,如果不是因为626送医下乡巡回诊疗,正好有医生撞见他当初放弃治疗的病人还活得好好的,那是无法相信民间居然还有奇药偏方可治西药无法治的癌症.这一插曲导致哈医大一院医生把偏方带回医院,韩太云等开始研制出癌灵一号,二号和三号药物.从一个药物的发现发明,最初的原创过程和功劳,自然应该归于这二位或其他相关人士的功劳.这是医药界的规矩.谁合成,谁发现,谁发明,就拥有无可争辩的地位.至于最早应用含三氧化二砷的癌灵一号治疗APL有效,是张廷栋为首的中医科和检验科医务人员的功劳,其后更为规范的单药临床试验,则有血液科张鹏等和上海瑞金医院的医生、在作用机理和药代动力学研究,瑞金医院的工作极为重要,英文论文的发表和美国血液病年会的报告,让这一中国医学临床成果走向世界。

没错,第一篇用癌灵一号所做的临床研究报告出自张与韩的合作,发现对白血病有些疗效.以后陆续发表的文章,仍然用癌灵一号复方,针对不同的白血病,但借助更清晰的细胞遗传分型诊断,大致可确定对不同类型的白血病起缓解作用,其中包括APL若干例,张廷栋的文章里,也强调过急性粒细胞白血病比较敏感,但毕竟病例数不多.一直没有强调三氧化二砷的唯一性,是因为他没这个条件和想法去分拆组分,作为临床医生,他的关注点和擅长是如何用药治好他的病人.

饶毅在博文中指出,张廷栋在文中指出三氧化二砷是癌灵一号的有效成分,已经最早确立了三氧化二砷治疗有效性的地位,这似乎有点证据, 但这 1)仅仅是个案报道,不是统计意义上的临床数据. 2) 不是其唯一有效成分的证据,其实从文中其他描述,张始终提到癌灵一号有效成分的为二种.当时临床试验的设计根本无法说明和下结论,说三氧化二砷是治疗APL的主要或唯一起效的药物. 如果说是其中有效的成分,这个结论在当初在解析民间偏方和治疗其他白血病时已经很明确了.

张廷栋所发表的论文,一直用癌灵一号复方注射液,即使到90年代早期,已经出现单方注射液,也没率先做三氧化二砷单方临床试验。如果他是第一个发现和提出三氧化二砷是治疗APL唯一有效的药物,他或许会建议改方,并沿用新的单方制剂做更多细致的临床研究,这就更加奠定他是主要发明人和贡献者的地位.事实上,至今没有证据和任何人对改方这件事宣称自己有Credit,所以我们只能把这一问题暂时留给医院制剂室的研发人员.至于三氧化二砷的注射液的发明专利,之所以有争议是,张鹏教授说我们有90年代起,用三氧化二砷治疗APL的临床探索和数据,张廷栋似乎还没有.而专利申请是以三氧化二砷单药.权利要求中包含简单的制剂配方和几个适应症.癌灵一号复方早已过申请期. 

在癌灵一号药物的质量上,毕竟是医院制剂,所以质量上并不十分恒定.有的副作用大些.但药物稳定性很好.80年代制备的药物照样很有效.当医院改方制备单纯的三氧化二砷制剂后,中医科和血液科均没有做过对比试验.只是从临床试验角度看,医生感觉没有氯化汞,疗效照样在,似乎副作用还小一些.

从开拓性和长期性讲,中医科是这一领域的主要功臣,张廷栋的确是中医科的主任,是这一领域的领军者,但从临床试验的规范性讲,血液科做的临床试验虽然做得晚,但更加符合和接近GCP的要求.中医科的临床病例更趋于个性化些.好在治疗APL的临床终点观察指标相对简单,注射30-45天后,观察患者血样和骨髓像即可知道是否缓解.

张廷栋的论文中,提到给兔子关注成人10倍的剂量,没有发现任何毒性.因为看不到这些试验是如何设计完成的,仅仅是给出一些结果,这并不严谨客观.事实上,SFDA在正式批准该药物上市时,要求补做动物毒理试验,而动物试验明显三氧化二砷有明显的肝毒性的问题.这个问题,在美国FDA倒没有引起麻烦,在欧洲和日本倒是要求补好多数据

最后,我建议和希望宣传部门,科技部获卫生部能给与一定经费好好调研三氧化二砷是如何被发现或改良成现代西药,这是一个非常精彩的古为今用,中为西用的医药开发案例.不仅可以写出题材生动的故事和报告文学,而且可以帮助我们总结,如何开展富有成效的多学科转化医学研究. 这样的软课题,花钱不多,意义和价值很大.也对科技成果及个人集体贡献能有更客观合理的评价.这对中国科学发展很有帮助. 在这点上,我十分赞同饶毅教授的提法和动议.
 
补充说明:刚看到高院判决书,文中披露了当年孙鸿德参与单方制剂的研发,这说明他是有重要贡献的。特此说明。


三氧化二砷发现权之争
https://blog.sciencenet.cn/blog-321616-662350.html

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