基础研究经费遭剃头 美国新药如何龙抬头？

原创 2018-02-28 王进 健点子ihealth

政府支持的基础研究对新药研发究竟有多大贡献和影响？国家健康研究院NIH七年上千亿美元直接或间接促成了210种新药诞生。

基础研究对新药研发和生物医药产业化的影响以前很少有量化的统计研究。虽然不少人会认为基础研究往往是理论到理论，最多是发些论文,满足科学家的好奇心，大多数没什么真正的价值,更极端的会说许多研究经费是在浪费纳税人的钱。

连精通商业交易的总统特朗普也抱怨美国的健康研究所，NIH经费太多。说到做到，他的白宫内阁在减税和增加其他开支时很快拿NIH开刀。

 已经提出的第一份2018年度预算就提出要削减这个最大的健康研究机构20%的经费。

（特朗普要裁减卫生部预算16.2%，健康研究院20%。网络照片）

这让科技界许多人担心会对美国保持科技创新领先和生物科技核心竞争力有重创.

也许正是这种担心，有心人事先就做了系统研究分析, 并得出结论 – 基础研究对生物医药产业化影响非常之大. 这份研究最近刚发表在美国国家科学院院报上。

该研究强调NIH国立卫生研究院在生物制药研究中的确发挥的非常重要的(基础)作用。

该研究指出，从2010年至2016年FDA批准的210个新药中，每一个成果(新药)都可以将原创性初始研究资源归结到由美国国立卫生研究院NIH资助的工作。

公共环境及资助对于first-in-class原创性开发尤为重要，因为基础研究在科学探索和理解所涉及的药物靶向方面发挥了极为重要的作用。

这项研究是由位于波士顿附近的宾利大学(Bentley)的一个研究小组完成的，作者包括Ekaterina Galkina Cleary博士 和Jennifer Beierlein 博士.

两位研究者们通过许多统计数据表明，在获得首批新化合物（NMEs），特别是使用有针对性的药物发现方法（包括重组生物制剂以及靶向机理）用于发现NMEs新药之前，需要进行大规模的公共部门投资和重要领域的基础研究。

这方面的投资的规模可以通过与2010-2016年批准的首批NMEs及其分子靶标相关的成本进行估算。这些研究统计的数据表明，政府部门(主要通过NIH) 对从2010年至2016年批准的每种全新药物的研究平均投入高达8.39亿美元。

其中，89％的成本与药物的靶向或机理研究成本相关，11％的成本与首创（First-in-class）药物合成及优化相关,或与化合物或后续合成及优化相关。

总体而言，这一分析表明，2000-2016年美国NIH预算拨款(超过2000多亿)中多达20％的费用直接或间接地用于这期间批准的新药研发。

NIH资助的最主要资助类别是R01，基金资助(Grant) 。这是支持与健康有关的研究专项. 迄今为止资助科学的最常见的一种Grant拨款，用于支持2010年至2016年期间批准的210种新药。该机构批准资助了近119,000项研究。

过去七年所批准的这些新药,或多或少,直接间接都得到过R01及其他专项经费拨款支持。

（R01的提交数量和授予的比较。网络照片）

该文作者强调，他们把这项研究范围特意扩大到药物靶向研究上，而不是仅仅覆盖有商业前景的药物发明相关的专利上。 因为传统的研究往往没把这部分的研究开发计入新药研发总开支内，而当今世界，精准医疗与药物靶向及诊断都有密切相关。

按照美国现行法规,美国国立卫生研究院不可能从任何由该机构资助的科研成果转化上获得生物制药公司给与的任何返利或提成。

这份研究报告的发表正当时。因为自从特朗普入主白宫之后,一直对美国国立卫生研究院的庞大的研究经费预算“看不顺眼”。

他的内阁已经提出要在未来几年削减20%的研究经费,以便支持军事开支,建造墨西哥边境墙及其他优先事项。

但美国白宫的预算遭到国会两党议员们的强烈抵制，多数议员都反对NIH经费裁减。现在特朗普将提交了新的预算，他仍然在呼吁立法者控制NIH研究院花费不菲的经费，所以,如何继续争取NIH的研究经费不被削减, 国会将有很多辩论.科技界和产业界会有强有力的游说,究竟最后会是什么样的结局还很难说.

鉴于美国政府经费很有限,特朗普又特别想扩大国防军事开支和兴建耗资巨大的墨西哥边境墙,NIH的经费可能难免要被削减部分。

毕竟，过去三年, NIH已经连续得到20亿美元的额外费用增加。在2019年，其研究经费就将达到361亿美元，堪比一个小国的一年的整个财政收入。

NIH资金被削减时，结果可能很简单：更少的科学家致力于原创性研究

美国NIH的研究经费Grant申请的竞争已经非常激烈。过去十年来，虽然它的资金基本是稳中有涨。但与此同时，研究成本不断增加，并且不断增长的博士库正在争夺相对较少的经费支持。

考虑一下2000年，超过30％的NIH资助申请获得批准。今天它接近17％的申请者才得到资助。这是很简单的数学。很疯狂的资助经费削减：资金越少，获得资助的项目就越少,巧妇难为无米之炊。许多科学家不得不改行或离开美国. 。

根据对美国科学促进会预算问题的分析, Matt Hourihan说法，当NIH的预算削减5％时，他们不得不削减约700份个人的研究资助。 2018年，特朗普提议要削减NIH大约58亿美元的经费。 Hourihan说，可能会导致少则几千个或更多的研究者得不到经费资助。

这些削减的影响还波及外部。许多研究人员依靠来自美国国立卫生研究院或国家科学基金会的联邦资助 - 不仅仅是资助他们的项目，而且还要支付他们的工资。联邦政府资助该国大约60％的科学研究。当它变得不那么慷慨时，新毕业的博士和博士后开始他们的事业的机会就会减少。

正如“美国科学院学报”2014年的一篇文章所说：“目前的系统处于永久不均衡状态，因为它不可避免地会产生越来越多的科学家争夺有限的研究资源和就业机会。”这是在奥巴马执政时写的。现在，这些政府经费和资源可以进一步受到限制，这对科学家和基础研究而言是很不幸的。

没有基础研究就没有可转化成临床应用的成果. 

伦敦肿瘤研究院院长Paul Workman教授曾经发文解释基础研究的重要性.他说, 必须先理解机理,然后才有可能转化应用. 从DNA双螺旋到基因再到全基因组序列,从许多重大机理发现,平台工具的发明和应用,才造就了今天的许多药物,疫苗,诊断试剂和医疗器械。

现代精准医疗诊治的几乎所有创新产品, 都离不开基础研究。

没有特定的受体,靶向,体内信号调控通路的解析,怎么可能有相应的活性化合物和生物大分子,抗体,酶制剂药物可被发现和合成并应用于临床。

当今的基因治疗,基因编辑,单抗,小RNA干扰,反义核酸药物,细胞肿瘤免疫,器官移植,液体活组织检查以及治疗和诊断各种疾病的产品和医疗服务, 无不涉及最原初的基础研究和创新探索.即使是大型医疗诊断和治疗设备,也都与现代科技的发展及基础研究有密切关联。

重视基础研究,在研究经费和人才培养投入越多,转化医学的成果就越多产业发展就越领先.这是有大量事实和统计数据可以证实的。

案例研究：格列卫的发现和基础研究贡献

起源

科学突破常常是在其他人的工作基础上渐进式进步的偶然融合。伊马替尼是由基础研究中的小而重要的发现所支持的数十年的研究成果。

（格列卫伊马替尼的结构）

首先在 1960年，宾夕法尼亚大学的Peter Nowell博士和费城福克斯蔡斯癌症中心的David Hungerford博士报道发现了CML患者骨髓细胞中有异常短的染色体。这个微小的染色体很快被称为“费城染色体”，它的发现以它起源的城市命名，但其在CML中的起源和作用在当时仍然是一个谜。

在20世纪60年代初期，遗传研究还处于初级阶段。尚未发明用于分析DNA和鉴定单个基因的实验室工具和技术。根据Nowell博士的说法，当时需要准确计数从肿瘤材料中分离出来的染色体是十分困难的，更不用说如何从另一个染色体中分辨出一条染色体。

融合基因的发现

易位的说明，即来自两个不同染色体的碎片交换位置并创建变化的染色体。对于CML，9号染色体的一部分取代22号染色体的一部分并产生"费城染色体" CML是由一种染色体易位引起的，该易位产生单一突变，即BCR-ABL融合基因或费城染色体。

直到20世纪70年代，研究人员才知道费城染色体是如何形成的。 1973年，芝加哥大学的Janet Rowley博士利用新的DNA染色技术发现22号染色体和9号染色体交换了DNA位。这种现象称为染色体易位 - 当一条染色体脱落并附着于另一条染色体时，或者当来自两个不同染色体的碎片交换位置时。移位将被证明在其他形式的癌症中也起到关键作用。

在20世纪80年代，当时是NCI的科学家，现在洛杉矶儿童医院的Nora Heisterkamp医学博士和她的同事们发现易位导致两种基因融合，产生了一种称为BCR-ABL的新基因。 

(BCR-ABL基因和CML）

1986年，加州大学洛杉矶分校的Owen Witte和他的同事发现，这种融合基因导致身体产生一种异常活跃的叫做酪氨酸激酶的酶，激活白细胞不受控制的细胞生长。

作为这些发现的结果，研究人员有了将这些研究转化成治疗药物的目标。他们考虑到,如果这种高活性的酶可以被抑制，CML可能是可治疗甚至控制或治愈的。但是这个想法仍然需要进行测试。

俄勒冈健康与科学大学霍华德休斯医学研究所布赖恩J.德鲁克博士，医学博士

NCI资助的研究人员Brian J. Druker确定了STI571，这种化合物后来被称为Gleevec-一种具有里程碑意义的癌症药物。

此时，俄勒冈健康与科学大学的布赖恩-德鲁克博士已经在研究酪氨酸激酶作为精确瞄准治疗的可能靶点，他将CML作为一项有前途的疾病来研究。尽管CML相对不常见 - 每年大约有5000名美国人 - 其原因似乎相对简单。 CML不是一系列基因突变的结果，而是由导致单一突变的一种染色体易位引起的：最终形成BCR-ABL融合基因。

1993年，当时的欧洲制药公司Ciba-Geigy（现在与山德士合并后的诺华）担任药物发现小组的Nicholas Lydon博士向德鲁克教授求助，他的愿景是开发一种能够关闭导致癌症的酪氨酸激酶的药物。

由于CML患者具有单一的突变，这些研究人员针对这种疾病，开始筛选由Lydon博士实验室开发合成的化合物。最终，德鲁克博士发现了一种叫做STI571的化合物，它比其他化合物更有效。这种化合物最终被称为伊马替尼，(即格列卫) 每次都会杀死培养皿中的每个CML细胞。

将发现转化为临床应用 

经费支持和研究人员的努力让格列卫顺利诞生,为慢淋白血病患者带来了新的希望。

当伊马替尼完成所有临床前IND研究,进入到临床试验后,该药物的抗癌表现令人惊叹。在1998年开始的第一次人体试验中，这种药物能够在每天服用至少300mg的所有31名受试患者中恢复到正常血液计数。在随后的人体试验中，当癌症缓慢生长时，约95％的CML初始阶段患者的血细胞计数恢复正常。对于CML更为后期的患者，结果同样是令人印象深刻，如果不那么显着的话。

（格列卫批准治疗CML）

在伊马替尼引入靶向治疗之前，一旦确诊CML就等同于判患者死刑。现在，大多数CML病例都可以得到控制，研究人员还开发出新的药物来抵抗药物产生耐药性。 2011年的一项研究得出结论，伊马替尼治疗2年后病情完全缓解的CML患者的预期寿命与从未患过该疾病的患者几乎没多大差别。

伊马替尼开创了一个成功靶向治疗的新时代，这种新药的诞生结束了严重副作用的治疗，这些副作用在延长诊断的第一年的寿命方面取得了有限的成功。从本质上讲，伊马替尼可以阻止来自CML白血病细胞的时钟摆动。德鲁克博士说，有了格列卫, 患者“不会死于CML”。

政府支持的角色

科学不断进步，通常需要许多小步骤才能实现重大发现。基础研究促进了科学发现，解决了关键问题，增加了我们对癌症生物学过程和异常的理解。 NCI的长期承诺为维持多种癌症研究提供了重要支持。

伊马替尼等激酶抑制剂的开发导致了CML和许多其他癌症的突破性治疗。在发现BCR-ABL融合之前，研究人员对染色体异常和癌症的作用知之甚少。

在NCI职业发展奖的支持下，德鲁克博士和Dana-Farber /哈佛癌症中心和俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的Knight癌症研究所的研究人员（均为NCI赞助支持的癌症中心）进行了一系列研究，这些合作以及NCI资助的遗传研究技术和技术，导致了发现伊马替尼。这些发现为改善癌症治疗的新方法和潜在方法揭示了重要的光芒。

骑士癌症研究所主任布莱恩 德鲁克博士说, "我们在与癌症的斗争中取得重大进展，并为数百万患者及其家属提供了希望......。我们正在向所有癌症患者实现有效和无毒的治疗方法。”

基因融合研究的下一步是什么？

费城染色体的故事并没有随着伊马替尼作为CML高效治疗的成功开发而结束。因发现染色体易位而发展起来的研究正在推进几条不同的研究路径。

从伊马替尼研发创新突破中获得的知识,不仅改变了治疗方法，而且改善了晚期消化道肿瘤（GIST）患者的预后，并导致生存率显着增加。

伊马替尼治疗后，80％以上的GIST肿瘤缩小或消失。靶向性CML治疗的科学研究也帮助科学家更好地了解耐药性，并为开发更新的TKIs如达希纳（尼罗替尼），施达赛（达沙替尼）和普纳替尼等新药研发奠定基础，从而为CML患者提供更多治疗选择。

当染色体易位将两个基因合并为一个时形成的融合基因现在与各种各样的癌症有牵连。这些包括肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌和甲状腺癌，以及几种不同类型的白血病和淋巴瘤。

这些癌症中的许多涉及与导致CML的BCR-ABL组合不同的基因，但过度产生酪氨酸激酶和其他促进不受控制的细胞分裂的分子是常见的主题(或原因)。一些与这些受损基因相关的癌症已经对伊马替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂作出了反应。

最近，研究人员在癌细胞中发现了更复杂的基因重排 - 多个断点融合了一些基因并扰乱了其他基因。很多被称为复杂基因组重排的广泛DNA损伤的病例可能仍然有待发现，但是需要新的基于计算机的技术（如高级DNA测序和其他特殊过程或可以编号断点的计算）才能找到它们。

鉴别在癌症中发挥作用的受损基因可能是治愈癌症的第一个重要步骤。了解疾病是如何引起的，为预防或治疗癌症的研究指明了方向。这个过程导致了伊马替尼的发现，并为癌症研究领域的其他激动人心的进展铺平了道路。

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