http://www.pubmedplus.cn/P/SearchQuickResult?wd=985e6c7c-843f-4182-a659-79b995337ed4
01. Phosphatidylinositol 3-Kinases 148 篇100.000% 02. Humans 126 篇85.135% 03. Signal Transduction 83 篇56.081% 04. Proto-Oncogene Proteins c-akt 69 篇46.622% 05. Cell Line, Tumor 61 篇41.216% 06. Animals 60 篇40.541% 07. Apoptosis 46 篇31.081% 08. Mice 43 篇29.054% 09. Phosphorylation 36 篇24.324% 10. Cell Proliferation 34 篇22.973%
BioArtMED 2023-02-28 14:35 发表于四川
高尔基体上的磷脂酰肌醇4-磷酸 （PI4P） 对于分泌囊泡 （secretory vesicle） 的形成和转运必不可少。它由定位于高尔基体上的两个磷脂酰肌醇4-激酶 (PI4KB和PI4K2A) 产生。在前期的工作中，作者发现PI4KB在10%-15%肺癌和其他肿瘤中发生扩增，并且通过促进蛋白分泌驱动肺癌的发生发展 （Tan et al., STM, 2020） 。 近日，Journal of Clinical Investigation EMT-activated secretory and endocytic vesicular trafficking programs underlie a vulnerability to PI4K2A antagonism in lung cancer 的文章， 揭示了PI4K2A在EMT驱动的肿瘤转移过程中的作用 。
作者发现在肺癌细胞的上皮间质化转换 （EMT） 过程中，PI4K2A 的表达增加而PI4KB的活性下降。其调控机制分为两个部分。首先EMT转录因子ZEB1通过抑制microRNA-182/183的表达，解除其对PI4K2A的抑制作用。其次ZEB1 抑制了PI4KB在高尔基体上的锚定蛋白ACBD3的表达，从而削弱了PI4KB的活性。作者据此推测间质性的肿瘤细胞对于PI4K2A产生的高尔基体PI4P具有依赖性。 通过体内和体外的功能性实验，作者证实了间质性肿瘤细胞的生长和转移更依赖于PI4K2A。特异性的PI4K2A 抑制剂在体外和体内都可以显著抑制间质性肿瘤细胞的生长和转移，而对上皮性的肿瘤细胞作用较弱。通过分析PI4K2A调控的分泌组，作者鉴定了数个重要的分泌蛋白 （包括SEMA7A，STC1，SPP1等） 。这些分泌蛋白不同程度的调控着肿瘤细胞的增殖和迁移能力，并且可以通过旁分泌 （paracrine） 的方式招募血管内皮细胞，从而促进肿瘤的血管生成 （angiogenesis） 。其中SPP1蛋白的作用最为显著。 通过VSV-G转运 （VSV-G trafficking） 实验和RAB6A分泌囊泡形成实验，作者发现PI4K2A促进囊泡的分裂 （fission） 和转运。为了理解PI4K2A如何促进囊泡分裂，作者通过TurboID和免疫共沉淀的方法并结合质谱分析鉴定了PI4K2A的相互作用蛋白组。作者发现肌球蛋白MYOIIA可以与PI4K2A相互作用。MYOIIA可以结合RAB6A和肌动蛋白 （actin） ，产生的拉应力可以帮助囊泡从高尔基体膜上分裂。敲低PI4K2A和MYOIIA 可以减少SPP1进入囊泡中而滞留在高尔基体中。 接下来作者探索了分泌蛋白SPP1发挥作用的机制，发现其通过结合肺癌细胞膜上的受体 （ITGB1 和CD44） 发挥自分泌功能，促进肺癌细胞的迁移和存活。由于PI4K2A同时表达于高尔基体和内体 （endosome） 上，并且PI4K2A可以结合ITGB1和CD44，作者推测PI4K2A可以调控ITGB1和CD44的回收 （recycling） 。通过转铁蛋白受体内吞和回收实验，作者发现敲低PI4K2并不影响内吞但是抑制其回收。敲低PI4K2A 显著减少ITGB1和CD44在细胞膜上的表达水平，说明PI4K2A一方面激活SPP1的分泌，另一方面促进ITGB1和CD44的回收从而提高SPP1受体水平，活化了SPP1-ITGB1/CD44 自分泌通路。 最后作者还发现PI4K2A可以与酪氨酸蛋白激酶受体AXL结合，并抑制其进入溶酶体 （lysosome） 降解，从而提高细胞膜表面AXL的水平，促进肺癌细胞的迁移。 这些结果揭示了PI4K2A在EMT驱动的肿瘤转移过程中的作用，并且提示其可以作为一个潜在的治疗靶点。
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/165863
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