精神分裂症是一种慢性的、严重的精神障碍，表现为幻觉、妄想等阳性症状，快感缺失、社会回避等阴性症状以及认知功能障碍。典型抗精神分裂症药物能够有效治疗阳性症状，但对阴性症状和认知功能障碍效果不佳，且存在锥体外系副作用；而非典型抗精神分裂症药物也存在内分泌失调等严重的副作用【1, 2】，这些抗精神分裂症药物存在的问题可能与药物的作用缺乏细胞类型或脑区环路的精准性有关。传统观点认为，前额叶皮层和海马的谷氨酸能神经元或其受体功能异常可引起皮层及皮层下多巴胺神经功能紊乱、继而导致精神分裂症的发生，提示谷氨酸神经元功能异常可能是精神分裂症发病的重要因素【3, 4】，但尚未发现明确有效的相关药物。因此，探究谷氨酸相关神经机制，并寻找调控谷氨酸能神经功能的药物靶标，对于精神分裂症的治疗具有重要意义。 组胺是脑内一种重要的神经递质和神经调质，在睡眠觉醒、摄食、学习记忆等多种脑功能中发挥重要的调节作用【5, 6】。课题组长期以来研究组胺受体在缺血性脑损伤等重大脑疾病中的作用，并发现组胺受体存在细胞特异性作用（Nature communications, 2014; Pharmacology & Therapeutic, 2017; Stem Cell Rep, 2019; Journal of Experimental Medicine, 2021; Acta Pharmacologica Sinica, 2022）。课题组前期研究发现胆碱能神经元上组胺H1受体在精神分裂症阴性症状发生中可能发挥重要作用，而谷氨酸能神经元上组胺H1受体缺失并未引起小鼠产生精神分裂症样行为（Nature communications 2021）。组胺H2受体与H1受体在脑内的分布广泛且相似，但以往研究发现脑内组胺的作用却主要由H1受体介导，而H2受体在脑内的功能尚不十分清楚且存在矛盾之处。 2023年2月22日，浙江大学基础医学院/附属二院胡薇薇教授和药学院陈忠教授团队在PNAS在线发表了题为 Histamine H2 receptor deficit in glutamatergic neurons contributes to the pathogenesis of schizophrenia 的研究论文。此项研究揭示了谷氨酸能神经元上组胺H2受体在精神分裂症发生中的重要作用，为精神分裂症的治疗提供潜在精准药物靶标。 在该研究中，作者发现荷兰人脑库和浙江大学医学院人脑库的精神分裂症患者的谷氨酸能神经元上H2受体表达显著下降；利用Cre-Loxp技术构建的CaMKⅡα-Cre; Hrh2fl/fl小鼠，发现特异性敲除谷氨酸能神经元上组胺H2受体后小鼠出现了精神分裂症样行为表型；通过病毒注射的方式在小鼠的内侧前额叶皮层（mPFC）和海马的谷氨酸能神经元上敲降组胺H2受体，发现是mPFC而非海马谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失导致小鼠的行为异常，而在MK-801精分模型小鼠的mPFC过表达组胺H2受体能够逆转小鼠的行为障碍；整体和离体电生理结果提示，缺失组胺H2受体后，mPFC谷氨酸能神经元兴奋性降低，HCN通道介导的电流增加；拮抗HCN通道可以逆转H2受体缺失小鼠的精神分裂症样行为；最后，作者在精分模型小鼠的mPFC注射H2受体激动剂，发现H2受体激动剂能够改善精分模型小鼠的行为表型和神经元功能障碍。 综上所述，本研究发现mPFC谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失后，HCN通道介导的电流增加，谷氨酸能神经元兴奋性降低，继而引起小鼠产生精神分裂症样行为表型；H2受体激动剂对于精神分裂症的治疗具有重要意义。 本研究首次揭示了在精神分裂症发生中谷氨酸能神经元上的组胺H2受体发挥关键作用；为精神分裂症的治疗提供潜在精准药物靶标。同时，也为建立精神分裂症发生机制的“组胺受体学说”奠定理论基础，尤其是为揭示H2受体在脑内的新功能以及H2受体激动剂的中枢应用提供了重要的理论依据，并为精神分裂症的动物模型建立提供了新手段。 图1 文章总结图 该研究论文第一作者为浙江大学医学院2019级博士生马倩怡，浙江大学基础医学院蒋磊副教授为共同第一作者，浙江大学基础医学院/附属二院胡薇薇教授和药学院陈忠教授为本文的通讯作者。 全文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207003120#executive-summary-abstract
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参考文献
1. M. Huhn et al., Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 394, 939-951 (2019).2. Q. Wu et al., Developments in Biological Mechanisms and Treatments for Negative Symptoms and Cognitive Dysfunction of Schizophrenia. Neurosci Bull37, 1609-1624 (2021).3. G. Lee, Y. Zhou, NMDAR Hypofunction Animal Models of Schizophrenia. Front Mol Neurosci12, 185 (2019).4. M. Laruelle, Schizophrenia: from dopaminergic to glutamatergic interventions. Curr Opin Pharmacol 14, 97-102 (2014).5. W. Hu, Z. Chen, The roles of histamine and its receptor ligands in central nervous system disorders: An update. Pharmacol Ther 175, 116-132 (2017).6. P. Panula, S. Nuutinen, The histaminergic network in the brain: basic organization and role in disease. Nat Rev Neurosci 14, 472-487 (2013).
