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Nupr1负调控胚胎内皮-造血转化 研究主题分析

已有 1526 次阅读 2023-3-1 14:51 |个人分类:信息分析|系统分类:论文交流


http://www.pubmedplus.cn/P/SearchQuickResult?wd=19f93dfc-d4d6-40ae-b3a3-931620bc2cd4

01.Vascular Endothelial Growth Factor A75 篇81.522%
02.Animals67 篇72.826%
03.Humans59 篇64.130%
04.Mice51 篇55.435%
05.Endothelium, Vascular39 篇42.391%
06.Female36 篇39.130%
07.Hemangiosarcoma35 篇38.043%
08.Male31 篇33.696%
09.Autocrine Communication26 篇28.261%
10.Signal Transduction26 篇28.261%


Adv Sci｜兰雨/刘兵/周杰合作团队发现Nupr1负调控胚胎内皮-造血转化

BioArtMED 2023-03-01 14:35 发表于四川


造血干细胞通过内皮-造血转化（endothelial-to-hematopoietic transition，EHT）的方式起源于胚胎发育中期主动脉-性腺-中肾（Aorta-gonad-mesonephros，AGM）区的主动脉腹侧。这个过程包括动脉内皮细胞特化为生血内皮细胞，后者随后产生造血干细胞前体，最终发育为成熟造血干细胞等一系列连续事件【1】。受限于EHT过程关键细胞群体数量稀少、发育过程短暂等因素影响，其调控机制一直是造血发育研究领域的难点。

2020年，兰雨/汤富酬/刘兵合作组从单细胞转录组、免疫表型和单细胞功能三个层面高精度捕获小鼠胚胎AGM区的造血干细胞生血内皮，并鉴定出包括转录调节因子Nupr1（Nuclear protein 1，Nupr1）在内的11个生血内皮细胞特征基因【2】。近期研究发现Nupr1是调控成体小鼠造血干细胞休眠态与激活态平衡的重要分子，Nupr1缺失后会促进更多处于静止期的造血干细胞进入细胞周期，且这些造血干细胞具有更强大的竞争优势【3】。然而，Nupr1在胚胎期造血干细胞发生中的功能仍不清楚。

2023年2月24日，暨南大学血液学研究所兰雨课题组与合作者在Advanced Science杂志发表了题为Nupr1 Negatively Regulates Endothelial to Hematopoietic Transition in the Aorta-Gonad-Mesonephros Region 的研究论文。该研究利用条件基因敲除小鼠模型，结合单细胞转录组测序分析和体内外功能实验，揭示Nupr1是EHT的一个重要负向调节因子。从内皮细胞阶段开始敲除Nupr1，不仅促进了小鼠胚胎AGM区生血内皮细胞的特化，还增强了生血内皮细胞产生造血干祖细胞的能力。该研究为深入认识EHT的精准调控机制以及造血干细胞再生研究提供了重要的理论依据。


作者首先发现从内皮细胞开始敲除Nupr1后AGM区功能性造血干细胞的数量显著增加。随后，作者详细分析了Nupr1缺失后AGM区EHT的关键细胞群体，发现敲除Nupr1后表型生血内皮细胞、主动脉内造血簇细胞以及功能性造血干细胞前体的数量均显著增多，然而它们的细胞周期状态无明显变化。提示Nupr1缺失促进了胚胎AGM区生血内皮细胞的特化和/或加速了EHT过程，并因此产生更多的造血干细胞（图1）。

图1.  Nupr1缺失导致AGM区造血干细胞及相关群体生成增多

随后，作者针对胚胎期10天Nupr1条敲小鼠的CD31+CD44+细胞（主要涵盖主动脉内皮细胞、EHT细胞群体以及部分成熟血细胞）进行10X Hash-tag的单细胞转录组测序，从全转录组界定的细胞身份层面证实Nupr1缺失后主动脉内皮细胞向EHT细胞群体的特化增加，表现为主动脉内皮细胞数量相对减少，而EHT群体细胞数量相对增加（图2）。

接下来作者探究了Nupr1缺失对生血内皮细胞生血潜能的影响。首先发现Nupr1缺失后相同数量的内皮细胞或者表型生血内皮细胞可以产生更多的造血产物，包括表型造血干祖细胞。针对表型生血内皮细胞的单细胞水平体外造血诱导实验发现，Nupr1缺失导致一方面能够产生造血子代的生血内皮细胞数量增多，另一方面平均每个生血内皮细胞产生的造血细胞以及表型造血干祖细胞数量也显著增多，这些结果说明Nupr1缺失不仅增加了生血内皮细胞的特化导致其数量增多，也增强了生血内皮细胞的生血潜能（图2）。

机制上，作者利用深入分析单细胞转录组数据，发现TNF-α的表达及其介导的炎症信号在Nupr1缺失的EHT群体中显著升高。通过在组织块培养体系中加入特异性TNF-α中和抗体可以减少Nupr1缺失后引起的造血干祖细胞生成增多，表明Nupr1缺失可能部分通过激活炎症信号通路促进EHT以及AGM区造血干细胞的发生（图2）。

图2. Nupr1缺失促进生血内皮特化及下游分化潜能

暨南大学基础医学与公共卫生学院兰雨研究员、解放军总医院血液病医学部研究所刘兵研究员和周杰副研究员为该论文的通讯作者。暨南大学基础医学与公共卫生学院博士研究生王海臻、北京大学生命科学联合中心博士研究生柳迪和暨南大学基础医学与公共卫生学院硕士研究生陈海凤为该研究论文的共同第一作者。中国科学院动物所王金勇研究员为本研究提供了Nupr1条敲小鼠模型。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202203813


制版人：十一



参考文献


1. Dzierzak E, Bigas A. Blood Development: Hematopoietic Stem Cell Dependence and Independence. Cell Stem Cell. 2018 May 3;22(5):639-651. doi: 10.1016/j.stem.2018.04.015.
2. Hou S, Li Z, Zheng X, Gao Y, Dong J, Ni Y, Wang X, Li Y, Ding X, Chang Z, Li S, Hu Y, Fan X, Hou Y, Wen L, Liu B, Tang F, Lan Y. Embryonic endothelial evolution towards first hematopoietic stem cells revealed by single-cell transcriptomic and functional analyses. Cell Res. 2020 May;30(5):376-392. doi: 10.1038/s41422-020-0300-2.
3. Wang T, Xia C, Weng Q, Wang K, Dong Y, Hao S, Dong F, Liu X, Liu L, Geng Y, Guan Y, Du J, Cheng T, Cheng H, Wang J. Loss of Nupr1 promotes engraftment by tuning the quiescence threshold of hematopoietic stem cell repository via regulating p53-checkpoint pathway. Haematologica. 2022 Jan 1;107(1):154-166. doi: 10.3324/haematol.2019.239186.




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