六、“复方道路”与低水平重复

   刚刚看到新公布的2012年我国科学技术“三大奖”获奖信息，41项自然科学奖二等奖（一等奖缺）中，医药学占3项，其中中医药2项，“中药复杂体系活性成分系统分析方法及其在质量标准中的应用研究”、“小檗碱纠正高血脂的分子机理、化学基础及临床特点”，西医1项“TGF-β/Smad 信号通路维持组织稳态的生理功能和机制”；国家技术发明二等奖医药学6项奖项中，中医药1项“细胞膜色谱技术及其在中药筛选中的应用”；144项科学技术进步二等奖项目中，医药学占23项，其中中医药8项，即“抗关节炎中药制剂质量控制与药效评价方法的创新及产品研发”、“补肾活血理论在治疗帕金森病中的应用”、“经穴效应特异性循证评价及生物学基础研究”、“肺病咳喘异病同治方法的研究与应用”、“老年社区获得性肺炎证治规律与疗效评价研究及应用”、“补肾化痰法治疗阿尔茨海默病及其应用技术”、“榄香烯脂质体系列靶向抗癌天然药物产业化技术及其应用”、“病证结合动物模型的制备方法与应用”等。

   科技进步奖8 项中医药成果中，起码有4 项研究属于“复方道路”的研究模式（应该说这些研究从科学性方面是沾了中医理论模糊性的“光”。记得上次参加中国中西医结合学会科学技术奖终审会，会长陈凯先院士讲到科技界对于国家“三大奖”的总体看法，自然科学奖、发明奖都比较认可，但对于科技进步奖尤其是一些二等奖项目就不免有滥竽充数的情况，可能今后会大幅度缩减。也许，我在这里把“复方道路”与低水平重复挂钩有点自说自话自以为是，或有“酸葡萄”之嫌，但我仍然坚持发表自己的看法供大家批评教正。

   1. 大量自拟方半途而废

   以慢性肝炎为例，近50年文献报道的自拟复方数以千计（虽然没有完整统计，但我们在多部专著中编写过、检索过），绝大多数“专病专方”都是昙花一现，无疾而终，少数脱颖而出者成为新药，但在临床上应用寥寥，基本上没有大的突破。我甚至认为，这种不经过实验研究就直接进入临床应用（仅仅根据中医理论拟方，而不能确定是否有效）的方式有悖于伦理学原则。

   我国的中医药研究与日本、韩国不同，大量自拟方层出不穷（可以说是各自为政，互不买账，看起来都有原创性，实际上是低水平重复），而别人往往是经方，重复研究者较多，也深入一些例如“小柴胡汤”，日本做了很多与肝病相关的研究，发了不少影响因子较高的论文。尽管如此，我不认为那些东西具有很高的科学性，特别是某些临床方面的设计并不严谨，数据并不可靠。我的一位研究生同学在美国代理日本的“小柴胡汤”已近十年，他们专门在美国编写出版了一部关于小柴胡汤的研究专著（印数很少，价格很贵），其中包括减少肝癌发生的长期随访等等。

   记得当年三类新药（复方）风起云涌、铺天盖地的时候，药监局很快开始控制，认为是低水平重复，提倡多搞一类药、二类药，可能也是这个经历让我产生了“复方道路”与低水平重复的联想。

   2. 成功的复方研究沦为自我诠释

   行文至此，我不得不对好朋友说三道四了，并致十分的歉意。

   大家有目共睹，扶正化瘀胶囊（片）是目前抗纤维化治疗方面工作最为细致，研究最为系统的复方中药。记得当年获得科技部支持走向美国进行临床试验的时候，我很担心如果疗效不明显可能连国内的市场都会受到影响，但他们信心百倍。事实上，在美国的试验一开始就不顺利，翻译了那么厚厚的临床前实验资料，最后别人一句话就让我们重新再来：该方对肝纤维化的每一个环节都有作用，那么这个药效学数据就有问题。也许，这就是美国思维与中国思维的差异，中国人认为这是是特色，是多成分、多靶位、多途径、多层次效应，但你在美国必须服从美国的游戏规则。

   实验重复了，临床设计又得服从美国规则，别人提炼的科学问题或治疗对象是“无法进行或失去了抗病毒治疗机会的丙型肝炎患者”。目前，临床试验基本完成，结果即将解盲，但是我们的担心出现了：抗肝纤维化毕竟是该病治疗的辅助方法，缺乏病原学治疗的丙型肝炎患者能够获得好的效果吗？

   回到“十二五”重大专项，扶正化瘀胶囊（片）是临床前期研究工作最充分的复方，而且他们千辛万苦争取到抗肝纤维化方面在“十二五”慢性乙型肝炎治疗中立项，结果被告知推迟启动，而让给各方面研究工作薄弱得多的“复方鳖甲软肝片”和“安络化纤丸”先行，就像当年他们建议国家自然科学基金重大项目立项后也被别人顶替一样（我常常明显地感觉，上海方面的研究工作扎实一些，而北京方面的攻关能力更胜一筹，无论是获奖项目还是资助申报项目）。

2011年11月美国II期临床进展报告会

   扶正化瘀胶囊（片或方）做了哪些扎实的工作呢？概括地说，包括抗肝纤维化四大作用机制：（1）减轻肝细胞损伤：抗肝细胞脂质过氧化损伤，减轻肝细胞凋亡；（2）抑制星状细胞活化：抑制活化星状细胞的细胞增殖与胶原生成，抑制枯否细胞的旁分泌，抑制纤维粘连蛋白/整合素信号途径，抑制活化星状细胞的自分泌；（3）减轻肝窦毛细血管化，重塑肝脏基质结构：抑制肝脏胶原的病理增生，调节肝脏胶原的降解；（4）降低门脉压力，抑制肝内血管新生。或者说作用于肝纤维化病理过程的十个环节（见图）。此外，据我说知还在该复方各种药物的配伍效应做了不少工作（类似于陈竺夫妇对复方黄黛片的研究）。如此大量的工作，实实在在是几代人努力的结果，但是临床讲究实效，讲究量效关系与副作用之间的平衡。就我看来，研究者只是在早期的药效学研究中探讨了复方和单味药不同剂量与疗效的相关性，其后就完全是认定了疗效之后的机制探讨（自我诠释），似乎再也不对进一步提高疗效感兴趣了。我想，这主要源于“复方道路”的局限性，而对进一步的分离有效成分的忽视。当然，发现有效成分并不是一件简单的事情，我也深知他们曾经已经在“丹酚酸B”上做了不少工作，甚至到已经完成临床前研究进入二期临床的时候而不得不放弃的深刻教训。但能够在临床前确定明确的治疗靶位、筛选疗效突出的药物及选择疗效和副反应相对平衡剂量，毕竟是药物研究的可靠途径。

    3. 辨证分型的尴尬

   尽管有些老中医对辨证分型很反感，认为其背离了辨证论治的方向或初衷，但目前仍然是它的一统天下。就连过去的“三类新药”（即复方）开发也要辨病结合分型，即一定要标明该方剂适合于某病种的某一证型，否则难以通过答辩和进入二期临床。这是个如何提炼科学问题、明确治疗对象的思路和方向问题，也是个是否突出中医特色的立场问题。

   我曾经在有关博文（已经正式发表）中谈到“分型辨证”是“中医辨证与西医辨病相结合”的最初产物^[33]，也是标准化过程中的仓促选择，它的局限性（见“两种手足口病辨证模式的对比研究”、“从个体化技艺到标准化技术：传染病辨证模式的过去、现在与未来”、“对手足口病病因病机及传变规律的认识”、“慢性乙型肝炎患者证候学调查与分期辨证模式探讨”、“慢性乙型重型肝炎分期论治的辨证模式研究”、“308例新型甲型H1N1流感的分期辨证模式研究”等博文）表现在：违背古代“外感宗六经（含卫气营血、三焦辨证等），杂病宗脏腑（辨证）”的训示；抛弃病程研究；忽视病机分析；淡化理论思维。在分型辨证实施了20多年以后，它内在的“去理论化”的实用主义倾向就暴露了出来，可以说基本上抽空了辨证论治的中医理论思维内核。一是主、次症很难确定。有的患者症状体征很少，特别是稳定期，常常出现“无证可辨”的情况。你怎么去通过主症多少、次症多少来确立证型？二是演变过程缺乏内在规律。例如慢乙肝，从携带者到活动期，通过治疗从活动期转为稳定期，体现在分型辨证中的就是肝郁脾虚到肝胆湿热，再到肝郁脾虚，这样变来变去是什么机理？中医理论如何解释？当我们淡化了中医病机特点和临床规律研究的时候，理论分析就变成了可有可无的事情。三是证候之间难以区分。例如肝炎肝硬化，每个患者都包含有瘀血阻络的表现，这实际上是基本证候，而肝气郁结、水湿内阻、湿热内蕴、肝肾阴虚、脾肾阳虚只是兼夹证，它们怎么能够截然区分成为不同的证型呢？因为任何一个证型都不能缺少“瘀血阻络”的本质特征，而与所谓其他分型不是并列关系，而是主、次关系。

   而且，时代发展到今天，辨证论治作为古代临床医学的标志性成就已经整体落后于现代技术，其“黑箱方法”的盲目性和选方用药的随意性，已经不能为现代临床研究的精确化、精细化提供技术支撑，甚至往往成为进一步提高临床疗效的篱藩。这个结论可能有些武断，缺乏有力证据，但抛砖引玉以活跃思维，并能带动大家的讨论或批评，应该有益于中医药事业的振兴和发展。

   4. 再谈科学问题提炼

   确立科学问题是现代研究的起点，一个重要的现实是中医药研究应该如何提炼科学问题？回到病毒性肝炎重大项目上来，比如慢性乙型肝炎病毒携带者的关键问题是打破免疫耐受还是结合证候学调查确立分型论治？又如慢性乙型肝炎的治疗应以抗病毒与免疫调节相辅相成，但目前抗病毒治疗是一条硬腿，而免疫调节是一条软腿，我们应该着眼于免疫调节还是分型论治？技术研究的目的是解决疗效提高的问题而并非坚持特色，是要解决目前需要解决的关键问题而不是突出特色。尽管有些关键问题不是一下子就能解决，可能长期得不到解决但不是我们随便忽悠一个东西就能够解决的。

   试想，如果当年王振义关注的科研方向不是诱导分化治疗“急早幼”，全反式维甲酸能够为APL病人带来福音吗？如果陈竺夫妇不是针对维甲酸治疗APL的耐药问题，三氧化二砷能够会引起国际血液病专家的重视吗？如果张亭栋不是采取拆方道路而是继续辨证分型论治，继续采用“癌灵1号”治疗各种肿瘤，其“急早幼”治疗的突出效果会呈现在世人面前吗？无论什么病种，采取千篇一律的分型论治难道就是我们能够提炼出来都最佳科研方向，会不会陷入某种思维怪圈？

   当然，这方面还需要进一步累积资料，反复论证，请网友多提供宝贵意见，特留待讨论。

   5.中药研究三步曲

  刚才读到李连达院士的博文“重读48年前文章的体会”，他提出中药研究的三部曲，第一步是：证实该方（或制剂）是否安全有效？可用于临床？第二步是研究什么成分有效？第三步是研究为什么有效（作用机制）？全方研究是第一步研究，确认该药是否安全有效？通过系统药理、毒理及初步临床观察，初步确定是否可用于临床，值得进一步研究，再进行后续研究。拆方研究是第二、三步研究，研究其有效成分及作用机制，在全方研究之后再进行拆方对各单味药、各组分、各成分进行研究。在研究有效成分的同时，对各单味药、组分、成分及不同配伍的药理作用及作用机理进行研究。拆方研究后可能有4 种结果：①说明全方各有效成分及作用机理，但不改变原方。②研究全方的有效成分及作用机理后，将各单味药或提取组分或成分，重组复方，成为精制中药复方制剂。③在大量研究基础上，简化方药及成分，形成新的小复方，药少力专，提高疗效。④在大量研究基础上，证实单味药或单一组分（成分）可发挥全方的治疗作用，将中药复方改造成单一的组分或成分，成为化学药（西药）。

   不愧为中药药理学方面的院士，尽管他没有直接说三类新药是低水平重复，但第二、三步研究仅仅说明作用机制远远不够，能够通过提取组分或成分，重组小复方或单一组分才是进一步提高疗效的深入研究，才能在药效学研究方面不断向前，增强竞争能力。