五、清热泻火首药石膏为何没纳入《中药药理学》教材

前面已经说过，关于石膏的退热作用，历代都有争议。《伤寒论》虽然组了白虎汤、白虎汤类方、麻黄杏仁甘草石膏汤、越婢汤、竹叶石膏汤等诸多名方，但对石膏的功用仍然限于《神农本草经》的范畴：“主中风寒热，心下逆气，惊，喘，口干舌燥……”并没有指出石膏可以退大热。再看《神农本草经》对其它药功用的阐述，如黄芩，直接称其“主诸热”；葛根，“主消渴，身大热”；黄柏，“主五脏肠胃中结热”。吉益东洞《药征》石膏曰：“《名医別录》言石膏性大寒，自后医者怖之。遂至于置而不用焉。仲景氏举白虎汤之证曰：无大热，越婢汤之证亦云，而二方主用石膏。然则仲景氏之用药，不以其性之寒热也……渴家而无热者，投之以石膏之剂，病已而未见其害也。方炎暑之时，有患大渴引饮，而渴不止者，则使其服石膏末，烦渴顿止，而不复见其害也。”可见，东洞翁使用本品也是以治烦渴为切入点。并非直折大热。

也许，正是基于历代医家的模棱两可，以及其后的中药药理学研究中并未发现石膏明显的退热作用，第一版《中药药理学》（1984年，王筠默主编）才没有将其纳入教材之中。原因在于：《中药药理学》一直采用与《中药学》统编教材（或规划教材）相同的分类模式，历版《中药学》统编教材或规划教材载药500味左右，而现行《中药药理学》教材载药100味左右，势必要缩减一些临床疗效具有争议性、且中药药理学缺乏实际证据的药物。

显然，中药的功效内涵在其发展过程中，是逐步走向客观化、规范化，其概念界限逐步清晰、局限和具体化。一般而言，清热药都具有解热、抗炎、抗菌、抗病毒、镇静等作用，而“清热泻火药”原本是治疗“大热、大渴、大汗出、脉洪大滑数”的，结合现代病理生理学认识，应该属于感染高热，“清热泻火药”则最好相应突出为“降低体温兼抗菌、抗炎效应”。这样，既不与原意产生本质冲突，又可使相互之间界限更加清晰、具体。

石膏的主要成分是含水硫酸钙（CaSO₄·2H2O），其中 CaO含量32.5%、SO₃含量46.6%、H₂O含量20.9%，另外，还含有黏土、砂粒、有机物、硫化物等，其中包括各种微量元素，如钛、铜、铁、铝、硅、锰、银、镁、钠、铅、锌、钴、铬和镍。2020年版中国药典规定生石膏CaSO₄·2H2O含量不可低于95.0%。因此，人们对石膏及其白虎汤的退热作用进行了系列研究（但问题很多），大致结论如下：

（1）清热作用：周永学等用生石膏混悬液、煅石膏混悬液、蒸馏水、CaSO₄·2H2O混悬液、阿司匹林混悬液给致热大鼠连续灌胃 7 d，取大鼠下丘脑组织，测量下丘脑中 PGE2含量。结果表明生石膏组降温作用最明显，而且生石膏组 PGE2显著降低。表明生石膏清热的作用可能是依靠调控 PGE2的含量来实现。吕培等复制致热模型，给大鼠背皮下注射干酵母混悬液，观察生石膏的清热作用，测定血清中的Na+、Ca+含量，分析 Na+/Ca+的比值变化，结果发现致热大鼠的血清中Na+/Ca+的比值发生明显降低的变化，表明石膏清热作用可能与体内的 Na+/Ca+的比值降低有关。

（2）抗炎作用：尹湘君通过体外培养LPS诱导的RAW264.7炎症细胞模型，CCK8 法检测石膏水煎液对其细胞活力的影响，选取最佳给药浓度后培养炎症细胞，检测细胞中NO生成量。用咪喹莫特乳膏建立银屑病小鼠，用石膏水煎液灌胃7d后，检测各组小鼠中TNF的含量。LPS诱导的小鼠全身炎症反应综合征模型，石膏水煎液灌胃后检测各组小鼠血清中TNF-α、IL-6 促炎因子的含量，Western blot法检测TLR4/phosphor-NF-κBp65 蛋白的表达量。结果显示石膏水煎液对LPA诱导的RAW264.7炎症细胞模型、银屑病小鼠模型以及LPS诱导的全身炎症反应综合征小鼠模型都有一定的抗炎作用，而且石膏抗炎的作用机制可能与部分通过抑制 TLR4/NF-κB通路激活有关。Kim等用石膏治疗热应激引起的下丘脑炎症小鼠模型。43℃高温应激后，测量小鼠体重、耳朵和直肠的温度，并且取下丘脑组织检测其 HSP70、NF-κB和IL-1β的表达水平。结果显示石膏可以抑制体温的升高，抑制 IL-1β的过度表达，推测石膏改善下丘脑炎症反应可能是通过降低 IL-1β实现的。

（3）免疫作用：孙姝认为机体中如 Fe、Cu、Zn等微量元素在应激条件下，与白细胞激发的内源物（LGM）协同作用产生抗感染的免疫作用，因此石膏的免疫机制可能与其所含的微量元素有关。

然而，正如周灏在“石膏清热作用的物质基础及作用机制”[中医学报，2015，30（6）：860-862]一文中所言：石膏退热作用的物质基础，应该主要与其所含钙盐和微量元素锌、锅、钻、铅等有直接联系。此外与铁、铜、硒等对免疫系统的调节作用从而控制感染起到间接退热作用也有很大关系。总之，石膏的退热作用应该是其所含的多种微量元素共同作用的结果。另外还应该看到目前石膏药理学的研究还不够深入，许多问题还是一知半解甚至一无所知。尤其是在低溶解度情况下Ga是如何在人体达到有效血钙浓度从而起到退热作用的，以及大剂量应用石膏的依据等这些都需要进一步深入研究（Ca²⁺可以抑制神经肌肉兴奋性和降低血管通透性，因此可以解痉、防渗、抗过敏和抗炎。调节体温中心的关键取决于血液中钙离子的浓度，钙离子浓度对石膏的溶解有影响）。

显然，所谓“石膏清热作用的物质基础及作用机制”仍然是猜测，并无直接的实验证据。而且，各自的实验数据也有较大差异，例如，与周永学等的实验结果不同的是，时钧华等在“白虎汤退热作用的研究”中发现（表2）：单用石膏、去掉白虎汤中的石膏、单用钙离子剂，退热效果不如含有石膏的白虎汤明显，表明白虎汤退热的关键是石膏，但靠的不仅仅是石膏，也不仅仅是石膏中的钙。

表2  白虎汤等对实验性致热家兔体温的影响

APC是退烧药，静脉注射钙离子可以显著提升血钙浓度，所以都具有一目了然的退热效果。除开这俩，0.2摄氏度的差异并不能得出确切结论（当对照组的小兔子体温正常时，最多已经就有0.3摄氏度的温度差；使用不同的实验致热手段之后，净升温彼此之间也有最大0.2摄氏度的差异；最后实验结论用的数据，居然连这俩差异提都没提，而且拿来做结论的数据差异还是最大0.2摄氏度。没有排除系统误差，实验结果在数量级上也无法覆盖误差）。

同一文献也对血清钙变化进行了探究（表3），所谓退热效应绝对不能仅限于生石膏中含量最高的硫酸钙。因为氯化钙灌胃的血钙浓度似乎更高一些，但其降温效果却似乎更差一些。说明血钙浓度并非是白虎汤清热效应的关键。

表3  白虎汤等给药前后家兔血清钙浓度的变化（mg%）

然而，即使排除系统误差，也可以发现：①根据查文献，知甘汤也具有一定的降温效果，因为其中含有芒果苷；②假定没有其他降温有效物质，那么去钙白虎汤，在降热方面，其实等同于知甘汤（在降温实验数据中可以得到证实）；③氯化钙口服，鉴于吸收能力，肯定不能显著提高血钙浓度，但是，论文后面有给出数据显示：氯化钙溶液口服后，血钙浓度高于石膏水口服，那么降热效果理应高于石膏水。

在另一个实验中有人把石膏的主要成分：纯·二水合硫酸钙和煅石膏（失去结晶水的纯硫酸钙）拿来做了对比实验：

表4  中药石膏对大鼠PGE2的影响

以上说明，拿来退热的石膏，必须是中药生石膏，必须有那两个结晶水，纯度不能是100%的二水合硫酸钙，也不能仅用钙离子。这就有点玄学了，因为生石膏的溶解度很低，按理说最后进入汤剂的钙离子含量并不太高。但临床上就是好用。还有论文发现，麻黄石膏（1：2）的比例平喘作用最佳，老祖宗张仲景在伤寒论中麻杏甘石汤中的比例即是最优解。

纵观现在的研究结论，有认为石膏退热和Ca离子对下丘脑体温调节中枢直接作用的，也有认为主要是其中微量物质的，还有发现石膏退热幅度不如APC，但是药效持续时间更长的，甚至有日本人发现石膏能增加胸腺和脾（两个主要免疫器官）细胞中Ca含量，而降低其他器官（垂体、肾上腺、胰腺、睾丸等）细胞中的Ca含量的。总之，生石膏的退热机制，目前学界说法多种多样，甚至不得不让人疑窦丛生。

即便如此，临床应用时还应该防控其不良反应：一是对消化系统的刺激，使用生石膏可能会对胃肠道产生刺激作用，引起恶心、呕吐等症状；二是对肾脏的不良影响，长期或大量使用生石膏可能会对肾脏造成不良影响，引起肾功能受损；三是对免疫系统的不良影响，可能导致抵抗力下降，发生感染；四是对神经系统的影响，可能会引起头晕、昏厥等症状；五是会使四环素族抗生素溶解度降低而吸收率减少，以及降低异烟肼、强的松其生物利用度，从而降低其疗效。