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《本草基因组学》简介

已有 630 次阅读 2022-7-3 10:38 |个人分类:思考中医|系统分类:科研笔记

2017年8月,由陈士林教授主编的《本草基因组学》由科学出版社出版。

一、内容简介

本草基因组学作为中草药研究的热点领域,在中药现代化发展中发挥着重要作用。《本草基因组学》作者长期工作在本草基因组学研究一线,结合各自研究工作介绍了本草基因组学的主要研究内容及其应用。《本草基因组学》**章至第八章为基础篇,包括概述、结构基因组学、转录组学、功能基因组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学和宏基因组学等;第九章至第十五章为应用篇,包括药用模式生物、中药合成生物学、基因组辅助育种、DNA鉴定、中药体内代谢基因组研究、关键实验技术和生物信息学及数据库等。

二、著作目录

基础篇

第一章  概述3

第一节  本草基因组学的产生和发展3

第二节  本草基因组学研究内容8

第三节  本草基因组学的实践应用12

参考文献14

第二章  结构基因组学17

第一节  中草药核基因组研究18

第二节  中草药叶绿体基因组研究40

第三节  中草药线粒体基因组研究51

参考文献64

第三章  转录组学67

第一节  根及根茎类中草药转录组69

第二节  皮类中草药转录组78

第三节  叶及花果类中草药转录组82

第四节  全草类中草药转录组86

第五节  真菌类中草药转录组91

参考文献95

第四章  功能基因组学——天然产物生物合成途径解析100

第一节  天然产物生物合成途径解析策略101

第二节  萜类生物合成途径解析104

第三节  生物碱类合成途径解析110

第四节  黄酮类生物合成途径解析116

参考文献118

第五章蛋白质组学123

第一节  中草药蛋白质组研究124

第二节  中药作用靶点的蛋白质组研究128

参考文献132

第六章代谢组学135

第一节  代谢组学研究方法136

第二节  中草药鉴别和质量控制的代谢组学研究139

第三节  中草药有效成分合成的代谢组学研究144

第四节  中草药抗逆代谢组学研究147

参考文献148

第七章  表观基因组学151

第一节  中草药非编码RNA152

第二节  中草药DNA甲基化与RNA编辑157

参考文献162

第八章  宏基因组学165

第一节  宏基因组学研究策略与应用前景166

第二节  中草药土壤宏基因组168

第三节  中草药内生菌宏基因组177

参考文献179

应用篇

第九章  药用模式生物研究185

第一节  药用模式生物研究概述186

第二节  药用模式真菌——灵芝191

第三节  药用模式植物——丹参196

第四节  其他相关模式生物202

参考文献204

第十章  中药合成生物学研究208

第一节  中药合成生物学体系优化策略208

第二节  萜类合成生物学研究213

第三节  生物碱合成生物学研究217

第四节  黄酮合成生物学研究221

参考文献223

第十一章  基因组辅助育种研究229

第一节  基因组辅助优质高产中草药的选育230

第二节  基因组辅助中草药抗逆育种234

参考文献237

第十二章  DNA鉴定研究239

第一节  中药DNA条形码鉴定241

第二节  叶绿体全基因组超级条形码257

第三节  基于分子杂交等技术的中药鉴定261

参考文献268

第十三章  中药体内代谢基因组研究270

第一节  中药基因组研究272

第二节  肠道宏基因组研究275

参考文献278

第十四章  关键实验技术281

第一节  中草药基因组关键技术283

第二节  中药基因功能研究关键技术290

第三节  蛋白质组学关键技术295

第四节  代谢组学关键技术298

第五节  合成生物学关键技术300

参考文献303

第十五章  生物信息学及数据库305

第一节  生物信息学分析方法306

第二节  基因组相关数据库309

参考文献313

索引315

三、作者简介

陈士林,首席研究员,现任中国中医科学院中药研究所所长,世界卫生组织传统医学合作中心主任,国际欧亚科学院院士,CGCM(中药全球化联盟)副主席、中国质量协会中药分会会长。曾任中国医学科学院药用植物研究所所长、香港理工大学客座教授,并在英国皇家植物园丘园接受专业培训、哈佛医学院Mclean医院做访问学者等。兼任香港浸会大学荣誉教授、日本东京药科大学客座教授、美国药典传统中药咨询组委员等。担任APSB,Chinese Medicine,CHM,《药学学报》等刊副主编。

陈士林在国际上创建了基于ITS2的中草药DNA条形码鉴定方法体系,完成专著《中国药典中药材DNA条形码标准序列》,从基因层面解决中草药物种真伪鉴定的难题,被评为2016中国十大医学进展;通过全基因组解析提出灵芝为首个中药基原药用模式真菌,被Nature China 选为中国最佳研究亮点推介;完成并发表人参、丹参、赤芝、菊花、卷柏、穿心莲、紫芝、紫苏、黄连等全基因组图谱和相关组学研究,成功培育并获批8个中药材新品种证书或良种证书,主编并开拓奠定《本草基因组学》学科基础并由科学出版社出版,列为全国高等医药院校规划教材;完成并编著《中国中药材产地生态适宜性数值区划》,避免中药材盲目引种栽培,主持无公害种植项目成功推广应用;获吴阶平医药创新奖、Agilent Thought Leadership Award等荣誉;获教育部高校成果科技进步一等奖1项,国家科技进步二等奖3项。获国家发明专利和美国专利授权36项,发表论文500余篇,其中SCI 论文300余篇,包括国际著名期刊Nature Communications,PNAS等。连续六年入选Elsevier高被引中国学者榜单。2020年5月,获得第二届全国创新争先奖章。

四、精彩文摘

第一章  概述

本草基因组学(herbgenomics)是从基因组水平研究中药及其对人体作用的一门前沿学科,利用组学技术研究中药基原物种的遗传信息及其调控网络,阐明中药防治人类疾病的分子机制。研究内容涉及结构基因组、转录组、功能基因组、蛋白质组、代谢组、表观基因组、宏基因组、药用模式生物、基因组辅助分子育种、中药合成生物学、DNA鉴定、中药体内代谢基因组研究和生物信息学及数据库等多个方面。

传统中医药是中华文明的重要组成部分,也是中国古代科学的瑰宝。近代以来中药研究在形态识别、化学物质基础揭示、药效作用分析、资源调查、人工栽培等多个方面发展迅速,古老的中药焕发出新的活力。但是由于缺乏中药原植物基因组信息,中药学和现代生命科学之间缺乏沟通的桥梁,新兴的前沿生命科学技术很难应用于传统中医药研究,严重制约了中医药的进一步发展。对于中药道地性形成的遗传机制,以及道地性和药性的相互关系缺乏深入了解,已严重影响了中国道地药材的资源保护和新品种选育,中药道地性形成的遗传基础研究急需加强;中药基因资源是珍贵的国家战略资源,国际竞争形势严峻,韩国、美国、日本等国家已启动许多中药基原物种全基因组研究,对我国传统中药研究领域造成极大挑战。由于大多数药用植物有效成分含量低,天然药物分离提取需要消耗大量原料,对天然资源造成一定破坏,也使得许多天然药物的生产成本大幅增加。

本草基因组学作为新兴学科,主要研究内容包括系统发掘中药活性成分合成及优良农艺性状相关基因,为中药道地品种改良和基因资源保护奠定基础;建立含有重要活性成分的中药原物种基因组研究体系,为中药药性研究提供理论基础,对传统药物学理论研究和应用具有重要意义;从基因组层面阐释中药道地性的分子基础,推动中药创新药物研发,为次生代谢产物的生物合成和代谢工程提供技术支撑;创新天然药物研发方式,为优质高产药用植物品种选育奠定坚实基础,推动中药农业的科学发展,对揭示天然药物形成的生物学本质具有重要价值。

本草基因组学将会极大推动前沿生命科学技术在药用植物和中药领域的应用,在较短时间内实现药用植物和中药学研究的跨越式发展,使其迅速走到生命科学研究的*前沿。本草基因组学的研究成果将为阐明药用植物有效成分的合成和调控奠定基础,进而促进植物类药物的筛选和生物合成研究,同时还将加速药用植物优良品种的选育并促进绿色中药农业的科学化和规模化发展。本草基因组学将开辟中药研究和应用的全新领域,把握历史性机遇,大大提高我国开发中药资源的能力,增强中药基础研究实力,提高中药研究的自主创新能力,加速中药现代化进程。

第一节  本草基因组学的产生和发展

1. 本草基因组学的产生

从“神农尝百草,一日而遇七十毒”的传说到现存最早的中药学著作《神农本草经》(又称为《本草经》),从世界上现存最早的国家药典《新修本草》(《唐本草》)到本草学巨著《本草纲目》,两千多年来本草学的发展反映中国人民在寻找天然药物、利用天然药物方面积累了丰富经验。中药学是中国医药学的伟大宝库,对世界医药学发展做出了巨大贡献。随着现代科学技术的发展,特别是人类基因组计划(human genome project,HGP)的提出和完成,对人类疾病的认识和治疗开启了全新的篇章,在此背景下中药学研究逐渐深入到基因组水平,从而导致本草基因组学的产生。

1977年Sanger完成首个物种全基因组测序,即噬菌体ΦX174基因组,大小为 5.836 kb;人类基因组计划由美国科学家于1985年率先提出,1990年正式启动,六国共同参与,2000年完成,是一项规模宏大,跨国、跨学科的科学探索工程,其旨在测定组成人类染色体(指单倍体)中所包含的 30亿个碱基对组成的核苷酸序列,从而绘制人类基因组图谱,并且辨识其载有的基因及其序列,达到破译人类遗传信息的最终目的。2000年破译的拟南芥(Arabidopsis thaliana)全基因组,大小为 125Mb,作为第一个植物全基因组测序在植物科学史上具有里程碑意义。中国药用植物有 11 146种,约占中药材资源总数的 87%,是所有经济植物中最多的一类。同时,药用植物也是许多化学药物的重要原料,目前 1/3以上的临床用药来源于植物提取物或其衍生物,其中最著名的青蒿素来源植物是黄花蒿。

中国学者应用光学图谱和新一代测序技术,完成染色体水平的灵芝基因组精细图绘制(图1-1),通过基因组解析提出灵芝为首个中药基原的药用模式真菌,文章发表在《自然通讯》上,期刊编辑部以特别图片(featured image)形式进行了推介(图1-2),认为该论文表明灵芝对于研究传统菌类中药的次生代谢途径及其调控是一个有价值的模式系统。论文发表当天,《今日美国》(USA Today)以“揭秘中国‘仙草’基因组”为题报道了该研究成果(图 1-3),该论文被 Nature China网站选为中国基因研究(图1-4)。灵芝基因组图谱的公布为开展灵芝三萜等有效成分的合成研究提供了便利,随着这些合成途径的逐步解析,使得通过合成生物学合成灵芝有效成分成为可能。同时,对灵芝生长发育和抗病抗逆关键基因的发掘及认知,将推动灵芝的基因组辅助育种研究,加速灵芝新品种的培育,并为灵芝的科学栽培和采收提供理论指导。

2009年,陈士林团队提出本草基因组计划,即针对具有重大经济价值和典型次生代谢途径的药用植物进行的全基因组测序和后基因组学研究。全基因组测序、组装和分析策略:测序物种的筛选原则,待测物种基因组预分析,测序平台的选择,遗传图谱和物理图谱的绘制,全基因组的组装及生物信息学分析;模式药用植物突变体库的建立和基因功能研究;药用植物有效成分的合成及其调控研究;药用植物抗病、抗逆等优良性状的遗传机制研究及优良品种选育。在此基础上,详细介绍了本草基因组方法学研究:全面介绍物种基因组大小、染色体数目测定方法、第二代高通量测序方法、全基因组组装和基因组注释方法、基因组比较等生物信息学分析手段、简要阐述重测序在药用植物全基因组研究中的应用方法。由此,本草基因组学逐渐形成和完善,包括中草药结构基因组、功能基因组、基因组辅助分子育种、中草药表观基因组、中草药宏基因组、中草药蛋白质组学、中药合成生物学、中药代谢组、药物基因组学、中草药生物信息学及数据库等内容。基于分子生物学和基因组学的药用植物鉴别是当前研究的活跃领域,用于鉴别的分子生物学和基因组学技术有扩增片段长度多态性(AFLP)、限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)、基因扩增多态性 DNA(RAPD)、DNA微阵列技术(microarray)、 DNA条形码(barcoding)等,基于基因组鉴别的分子基础是植物分子系统发育关系反映物种进化关系。在这些技术中,药用植物 DNA条形码鉴定策略及关键技术是最受关注的方向,中药材 DNA条形码分子鉴定指导原则已列入《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)2010版增补本Ⅲ和《中国药典》2015版。

图1-1 灵芝基因组结构信息(Chen et al.,2012)

图1-2 《自然通讯》以特别图片形式发表灵芝基因组研究成果(Chen et al.,2012)

图1-3《今日美国》报道:“揭秘中国‘仙草’基因组”

图1-4 灵芝基因组论文被 Nature China网站选为中国基因研究

2. 本草基因组学的发展

2015年国际期刊《科学》(Science)增刊详述“本草基因组解读传统药物的生物学机制”,提出本草基因组学为药用模式生物、道地药材研究、基因组辅助育种、中药合成生物学、 DNA鉴定、基因数据库构建等提供理论基础和技术支撑(图 1-5)。目前,药用植物基因组学与生物信息学已经进入快速发展阶段,必将对传统药物学产生巨大影响。国内外已经开展青蒿、丹参、西洋参、甘草等多种药用植物的大规模转录组研究。基因组序列包含生物的起源、进化、发育、生理以及与遗传性状有关的一切信息,是从分子水平全面解析各种生命现象的前提和基础。第二代高通量测序技术的飞速发展及第三代单分子测序技术的兴起使测序成本大大降低、测序时间大大缩短,为本草基因组计划的实施奠定了坚实的技术基础。目前,赤芝、紫芝、丹参及铁皮石斛等重要药用植物的基因组已被公布,人参、苦荞、穿心莲、紫苏等中草药基因组图谱也完成绘制。为解析丹参的遗传背景,陈士林团队联合国内外著名高校和研究机构,通过联合测序技术完成了丹参基因组图谱的组装,丹参基因组的完成代表着首个鼠尾草属物种基因组图谱的成功绘制。进化分析显示,丹参与芝麻的亲缘关系更近,估计其分化时间约为 6700万年前(图 1-6)。丹参基因组的发表推动药用模式植物研究体系的确立。本草基因组学将使中草药生物学研究进入一个崭新的时代——本草基因组时代。

图1-5 本草基因组学搭建传统药物和现代生命科学研究桥梁

五、引领中药研究走向生命科学研究最前沿 成都中医药大学发布“千种本草基因组计划”(成都中医药大学2022-07-02)

我们将基于世界八大药典,收集整理千种药用植物资源,建立千种药用植物种质资源实体库,完成1000个以上草药基因组图谱,培育和筛选1000个以上草药优良品种……”

7月2日上午,成都中医药大学“千种本草基因组计划”发布会暨研究联盟成立仪式在学校博物馆举行。中国中医科学院名誉院长、中国工程院院士、医药卫生学部主任张伯礼,四川省人大常务委员会副主任何延政,成都中医药大学校长余曙光出席会议并致辞,国家药品监督管理局副局长赵军宁向大会致贺信。来自全国60余家单位领导和专家出席发布会,线上参会人数达9000人。会议由成都中医药大学副校长彭成主持。

会议发布了“千种本草基因组计划”,由成都中医药大学党委书记刘毅宣布“千种本草基因组计划”研究联盟成立,主办单位及联合发起单位共同揭牌。此举为中药现代化研究打开一扇窗,将引领中药研究走向生命科学研究最前沿,吸引了来自全国67家科研院所的103个专家团队参与。

张伯礼院士祝贺研究联盟成立以及发布会的正式召开,指出开展本草基因研究是中医药现代化研究的基础性工程,加强种质种源研究和保护具有战略意义。他对实施该计划提出点建议:一是“名正言顺”开展本草基因研究工作,尽快向世界卫生组织等相关机构做好登记;二是加强顶层设计,建立技术规范,按轻重缓急有序推进;第三是开展队伍培训,在吸纳更广泛力量加入的同时做好研究条件一致性评估;四是坚持边研究边转化,根据获取遗传基因信息重新划分道地药材分布,加强濒危药材的辅助培育;五是申请国家申请重大专项计划,推动该计划纳入国家的研究规划和项目体系。张伯礼强调,中医人要增强文化自信,牢牢把握科技原创主动性,推动中药走向国际。

何延政致辞讲到,“千种本草基因组计划”的实施汇聚国内外高水平的研究团队,推动前沿生命科学技术在药用植物和中药领域的应用,实现中药学研究的较快发展。四川省是全国主要的中药材产地,中医自古就有“无川药不成方”的说法,联盟成立必将进一步提升四川省中药领域科研实力和中医药产业的发展。

赵军宁在贺词中说到,希望“千种本草基因组计划”技术团队守正笃实,久久为功,不断产生的新技术、新方法、新标准、新成果,为我国中医药事业发展、为我国中药监管能力提升做出更大的贡献。

余曙光致辞表示,成都中医药大学作为全国首个中药学国家级重点学科和“双一流”中药学学科建设高校,始终致力于中药资源和中药现代化的研究与探索,建成了省部共建西南特色中药资源国家重点实验室和国家中药种质资源库。学校成立了本草基因组学研究院,由陈士林院士团队牵头的“千种本草基因组计划”汇聚智慧、共结联盟,将助推药用植物和中药领域与前沿生命科学技术深入融合,实现医药研究领域的跨越式融通与发展,为“健康中国”战略实施做出新的贡献。

国际欧亚科学院院士、成都中医药大学首席教授陈士林阐释了“千种本草基因组计划”的背景、意义及内容、目标。他介绍,本草基因组的实施,是中医药现代化的必由之路,本草基因组学在获取基因组和基因遗传信息的基础上,将通过对基因功能的研究和开发,解决中药研究中面临的一系列难题。其中包括建立用于次生代谢产物生物合成及其调控研究的药用模式生物体系,通过合成生物学生产重要的天然药物或新药原料,利用基因组辅助育种培育中草药优良品种,开发用于鉴别中药材混伪品的分子标记,揭示药材道地性的生物学本质,建立本草数据库保护珍贵的药用植物基因资源,以及研究人类基因组遗传多态性和肠道微生物的多样性对中药体内代谢和药效影响等方面产生深远的影响。

2010年,陈士林研究团队提出“本草基因组计划”,针对具有重大经济价值和典型次生代谢途径的药用植物进行了全基因组测序和后基因组学研究,取得了包含人参、灵芝、黄花蒿、紫苏、菊花、黄连、丹参、卷柏、红豆杉等一批高质量药用植物基因组序列,并针对不同基因组的复杂程度制定从头组装作业策略,能够快速、高效完成批量基因组测序和数据处理工作。

根据计划,团队将完成千种药用植物基因组组装,构建国际药用植物基因组研究大科学联盟,建立中国在国际药用植物基因组领域的引领地位;建立药用植物模式研究体系,推动对药用植物有效成分合成、调控和运输的研究;建立千种药用植物基因组数据库,推动药用植物基因安全列为国家战略安全;构建千种药用植物活体资源圃和种子库;推动高品质草药新品种选育和有效成分的生物合成。

联盟成立仪式后,来自国内外中医药学、基因组学、药用动植物学、生命科学等领域的专家学者,围绕中医药发展面临的困难和问题,如何利用中药基因资源推动中医药事业产业发展进入新阶段等展开讨论。中国科学院分子植物科学卓越创新中心、中国科学院院士陈晓亚,华大基因集团理事长、中国科学院院士杨焕明,中南大学、中国工程院院士周宏灏,中国科学院分子植物科学卓越创新中心、中国科学院院士赵国屏,耶鲁大学讲座教授、中药全球化联盟CGCM主席郑永齐,香港浸会大学中医药学院院长、欧洲科学院院士吕爱平,国家科技部社会发展司原司长王晓方,国家中医药管理局科技司原司长、上海中医药大学战略研究院院长苏钢强作精彩发言,称赞“千种本草基因组计划”的实施是中医药现代化的重要举措,应该纳入更高层次研究,做好中长期研究规划,加强中草药基因资源的保护和开发,推动中药现代化研究跨跃式发展,通过基因组学深入研究本草关键性问题,合力打造一部新时代的《本草纲目》。

出席会议的还有人民日报社四川分社社长林治波,四川省中医药管理局二级巡视员杨正春,彭州市委副书记、市长蒋明,云南农业大学副校长杨生超,江西中医药大学副校长杨明,重庆市中药研究院院长王勇德,首席研究员杨大坚,成都中医药大学副校长黎胜红等领导和专家。

下午,还举行了成都中医药大学“千种本草基因组计划”研究联盟学术论坛。

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1 郑永军

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