资料来源：范永升. 从现代生物学认识上火. 中国中西医结合杂志，2018，38（12）：1415-1417

1 背景

上火是临床常见的一种轻微但易反复的疾病，包括口腔溃疡、牙龈肿痛、口燥咽干、鼻衄、目赤，并可伴有小便短赤、大便干燥等症状，多由精神紧张、过度疲劳、辛热药食等所诱发。从现代医学看，上火既包括了一些亚健康的状态，也包含了头面部某些器官皮肤黏膜的炎症性病变，如复发性口腔溃疡，慢性牙龈炎等等。“怕上火喝王老吉”这是一句中央电视台家喻户晓的广告词，也说明中医对防治上火有独特的作用。

其实，上火不仅是人民群众所关心的话题，而且也是伟人和科学家关注的项目。20 世纪 50 年代末，毛泽东主席与山东著名老中医刘惠民交谈时就问起“‘上火’怎么解释?”，刘惠民用中医学理论作解答，但毛泽东主席没有理解，刘惠民就提出，让“西医学了中医，再用中医的话讲出来，主席就懂了”。毛泽东主席听后高兴地说“关键的问题在于西医学习中医”。北京大学医学院韩济生院士在 2005 年接受《中国科技史杂志》的专访时，也提到研究中医降火的机制、用现代科学术语描述中医上火的概念很有意义。上火在日常生活中看似简单、平常，但有时却是一些难治性疾病的先兆症状。美国哈佛大学营养学教授康景轩是一位华裔科学家，他认为中医的上火往往是体内有炎症的表现。

美国国立卫生研究院研究证实，长期不消退的慢性炎症是现代多种疾病的共同诱因，这些疾病包括癌症、脑卒中、冠心病、糖尿病和老年痴呆症[1]。2016 年我们曾在附属医院做过小样本的问卷调查，发现极少数的肿瘤患者在发病前有长期反复口腔溃疡病史。汤钊猷院士也认为炎症有很多促癌因素，防治慢性炎症也可预防某些肿瘤的发生[2]。2018年8月美国Cancer Medicine 杂志发表了由中国大陆和台湾地区学者共同研究的学术论文，题目为“复发性阿弗他口炎可能是特定癌症的一种前兆或危险因素”[3]。可以看出，研究上火不仅有助于揭示中医学理论的科学内涵，推动中医药的交流与合作; 而且为更有效防治上火提供科学依据，减少某些难治病的发生，提高人民群众的健康水平。

2013 年，我作为首席科学家牵头承担了国家科技部“上火机理与防治研究”的 973 计划项目。项目组首先对上火的相关古今文献进行了系统整理，并针对上火的诱因、临床表现、证候特点等开展了大规模的流行病学调查，同时又组织相关专家进行了问卷调查与咨询、论证。在明确上火的内涵及诊断标准基础上，进一步围绕上火的生物学基础从能量代谢、氧化应激、免疫稳态、肠道菌群等方面开展了系统而深入的研究。

2 相关研究

2.1 上火与能量代谢  利用气相色谱-质谱联用和液相色谱-质谱联用技术对上火人群开展了代谢组学研究。经多变量分析发现，与正常人群比较，上火人群血清代谢谱出现了显著的变化，多种氨基酸、碳水化合物、有机酸、磷脂等代谢发生紊乱。三羧酸循环是机体获得能量的主要方式，柠檬酸、琥珀酸与苹果酸等是三羧酸循环的中间代谢物，上火人群外周血中 ATP含量明显上升，三羧酸循环中间代谢物显著增加，反映了上火后机体能量代谢处于比较旺盛的状态。上火后，促甲状腺激素水平升高，促进脂肪组织分解，使血中多种长链脂肪酸，如月桂酸、亚油酸、油酸、十五酸、十七酸，及甘油出现了不同程度的上调。此外，上火人群多发生局部炎症，如溃疡、咽炎、牙龈炎等，炎症部位物质分解代谢加快，组织耗氧量增加，同时局部出现微循环障碍，影响氧供应，引起无氧呼吸增强，释放的乳酸未能及时被清除，发生堆积，导致血中乳酸出现上调的趋势。代谢组学研究表明上火后人体血清代谢谱发生了特异性改变，这些改变与脂质、能量、氨基酸异常有关，总的表现为代谢加速、产能增加的状态[4，5]。

2.2 上火与氧化应激  正常情况下，人体的氧化与抗氧化水平处于动态平衡状态。当机体遭受各种有害因素刺激时，体内自由基产生过多，氧化程度超出抗氧化物的清除能力，氧化系统和抗氧化系统出现失衡，便可导致氧化应激反应。项目组在本研究中时发现，上火人群的活性氧自由基（O^2－）、脂质过氧化产物丙二醛（MDA）较健康人群显著升高，而上火人群体内的抗氧化物质——超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）含量显著下降[6，7]。同时利用多维质谱“鸟枪法”脂质组学分析技术还发现上火人群人体神经酰胺、SN-2 型溶血磷脂含量上升，各类缩醛型磷脂下降[8]。这些都提示上火状态下体内出现较强的氧化应激反应。与此同时，研究数据还显示，实热上火人群体内 MDA 含量升高较阴虚上火人群更明显，而阴虚上火人群中 SOD 含量下降更显著，说明，实热上火氧化损害更严重，而阴虚上火抗氧化能力减弱更明显[9，10]。

2.3 上火与人体免疫功能  选用Ｒay Biotech生物素标记抗体芯片检测实热上火和阴虚上火患者外周血细胞因子的差异表达。发现阴虚上火组的细胞因子与实热上火组的细胞因子存在差异表达，进一步通过流式细胞术检测发现，实热上火组 Th17 细胞含量的升高并有统计学意义，同时血清中激活素，E 选择素以及IL-17 等升高明显，表现出免疫激活的特点。而阴虚上火组 Treg 细胞含量的升高具有统计学意义。细胞因子芯片显示阴虚上火组中与调节性 T 细胞相关的细胞因子TGF-β升高，表现出激活作用的Activin A 含量下降，同时IL-17Ｒ也显示降低。另外通过荧光定量 PCＲ和蛋白免疫印迹技术检测发现，阴虚上火组的外周血淋巴细胞的 Foxp3、TGF-β、IL-10 mＲNA 的表达均相对明显升高，其差异有统计学意义[11，12]。这些都提示阴虚上火人群具有某些免疫抑制的特点。

人体的免疫功能，与脂质代谢、氧化应激以及凝血系统都有千丝万缕的联系，为此我们通过 iTＲAQ 技术研究了上火患者的血清蛋白质组学特征，结果显示促炎因子——载脂蛋白 C3 的表达上调，抗炎抗氧化的载脂蛋白 A4 的表达下调，结合临床生化检测 CＲP 等指标的升高，说明上火人群炎症反应与脂质代谢异常有密切关联[13]。同时将实热上火和阴虚上火人群与对照组相比，提示参与凝血系统作用相关酶的活性发生了改变。进一步将阴虚上火人群与健康人群相比较，发现凝血系统蛋白因子抗凝血酶 Ⅲ（Gene name：SEＲPINC1）、凝血酶原（Gene name：F2）及血小板糖蛋白V（Gene name：GP5）表达均显著下调，提示阴虚上火人群的鼻衄、齿衄与凝血功能的改变有关[10，14]。

2.4 上火与肠道菌群  2015-2017 年期间，项目组采用横断面调查研究方法，收集了 129 例上火人群的粪便样本。同时根据年龄、饮食和性别等因素，匹配收集了 85 名健康志愿者粪便样本。粪便中提取DNA 及采用 Illumina MiSeq 测序检测肠道菌群的结构。比较上火与健康人群的肠道菌群差异，明确上火人群肠道菌群结构特征。相比于健康人群，上火人群肠道菌群多样性降低，拟杆菌门与厚壁菌门比例改变，肠道致病菌（颤螺菌属、红球菌属和嗜血杆菌属）丰度上调，肠道土著菌（多形杆状菌属、韦荣球菌属）丰度下调。同时，研究过程中将上火人群分为实热和阴虚上火。阴虚上火人群特异改变的肠道菌群是放线菌属、斯莱克氏菌属和链球菌属; 实热上火不具有特异改变的肠道菌群。上火人群变化的肠道菌群功能研究表明，糖代谢、脂生物合成和免疫系统疾病相关功能显著上调; 甘氨酸、等氨基酸代谢、运输和分解代谢、信号转导、蛋白折叠和过氧物酶体等基础代谢相关功能下调[15，16]。

2.5 上火与辛热药食  在浙江中医药大学共招募了 40 名志愿者，每人每天服用含高丽红参 3 g 的胶囊 5 粒，服用时间最长不超过 16 天。最终，有 30 人符合实热上火诊断标准，平均上火时间为（13.9 ±2.72）天，并出现了大便干、口渴、目赤干涩、鼻腔干燥、鼻疮疖、咽喉肿痛、口腔溃疡、牙龈肿痛等症状。通过采集这 30 位志愿者服用红参前以及服用红参上火后的血液样本，应用气相色谱-质谱联用技术检测其血浆差异代谢物。提示服用红参上火后与服用红参前的代谢谱存在显著差异，并发现了17个差异代谢物。其中，在服用红参上火后上调趋势的代谢物有尿素、十八酸、磷酸、十六酸、缬氨酸、葡萄糖、丝氨酸等，下调趋势的有胆固醇[17]。说明在实热上火状态下，机体的内环境发生了改变，集中表现为三羧酸循环的加快，表明机体能量代谢处于旺盛的状态。

此外，还建立了药食上火的大鼠动物模型，开展了相关研究。还在临床上以单纯性疱疹性唇口炎研究了上火与病毒的关系。这些研究都反映出上火的炎症反应与脂质代谢、氧化应激以及免疫功能失调等有着密切的关系[18-20]。

3  结语

通过上述研究，项目组发现上火是易感人群在疲劳、精神紧张、辛热饮食等一系列诱因作用下，导致机体发生能量代谢加快、氧化应激增强、菌群失调、免疫稳态破坏为主的内环境紊乱，使人体头面部口、舌、牙龈、咽喉、眼、鼻等部位皮肤黏膜发生炎症反应，从而出现红肿热痛、溃疡等表现，并可伴有全身症状的一种轻微且易反复的疾病。该项研究基本阐明了上火的发生机制，为中医预防和治疗上火提供了科学依据。相信随着预防与治疗上火方案的实施，对于改善亚健康状态，减少某些难治病的发生，助力“健康中国 2030”战略，都有着积极的意义。

参考文献（略）