药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中，由于药物及其代谢产物而引起的肝脏损伤，是最常见的药物严重不良反应之一。然而，由于DILI涉及药物品种众多，表型特征、损伤机制复杂，极大限制了人们对DILI的认识和理解，给临床诊疗和安全用药带来巨大挑战。 

2019年7月18日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为《药物性肝损伤的类型和表型》的综述，其对DILI的概念和定义特别是类型和表型进行了系统梳理和总结，为更好地指导DILI诊断、治疗和研究提供了重要参考[1]。在此，我们邀请了解放军总医院第五医学中心中西医结合诊疗与研究中心肖小河教授解读这篇综述，并介绍来自中国的相关研究进展。

NEJM医学前沿药物性肝损伤的类型和表型

DILI的发生率大约在14/100,000~19/100,000之间，其中30% DILI患者伴随有黄疸。药物性肝损伤占黄疸住院人数的3%~5%，是大多数西方国家急性肝衰竭的最常见病因（占50%以上）。

DILI的三种类型

根据发病机制，DILI通常分为直接肝毒性（固有型）和特异质肝毒性（特异质型）两类。但是，随着新药的上市后安全性监测加强，以及对特殊人群发生DILI的研究，我们逐步认识到了第三种类型——间接肝毒性（表1）。

直接肝毒性由对肝脏存在固有毒性的药物引起。这种肝损伤常见，可预测，具有剂量依赖性，且可在动物模型中复制。潜伏期一般较短，通常在摄入较大治疗剂量或超治疗剂量（故意或意外用药过量）后1至5日内发病。

引起特异质肝毒性的药物只有极小的固有毒性或并无固有毒性，并且仅在极少数情况下引起肝损伤，通常在2000~100,000例患者发生暴露后出现1例肝损伤。特异质肝损伤不可预测，不具有剂量依赖性，并且不可在动物模型中复制。特异质肝损伤根据R比值（即初始就诊时的丙氨酸转氨酶水平除以碱性磷酸酶水平）分成肝细胞型、淤胆型或混合型（两者同时存在）。

间接肝毒性DILI由药物的药理作用本身引起，而不是因药物的固有肝毒性或免疫原性而导致；此类DILI通常发生在有基础疾病（包括肝病）或易感性的特殊人群中，表现为药物作用改变机体状态，从而诱发肝损伤或使原有肝病加重。例如，抗癌化疗药在治疗有乙肝背景的肿瘤患者时可能会使乙肝病毒再激活，抗逆转录病毒药物在治疗艾滋病患者时可能导致免疫重建而使丙肝加重，从而间接引起急性肝损伤。此外，各种免疫调节剂、肿瘤坏死因子拮抗剂以及免疫检查点抑制剂引起的免疫介导肝损伤是间接肝毒性DILI中越来越常见的一种形式。

表1. 药物性肝损伤的分类

间接肝毒性DILI具有独特的临床表现，相关发病机制也多有合理的解释，故此类DILI通常是可预防或治疗的。与特异质型DILI相比，间接肝毒性较为常见，且此类DILI是由同一类药物（如肿瘤坏死因子拮抗剂和检查点抑制剂）作用所产生的共同反应，而不是由某一种随机、特定的药物品种（如呋喃妥因或阿托伐他汀）而引起的罕见特异质反应。这篇综述在原有DILI分类的基础上，扩展了药物肝毒性的分类和概念，使我们对第三种类型即间接肝毒性DILI有了更加深入的认识和理解。

但也应注意到，间接肝毒性仍是一种尚未得到普遍认可的DILI类别，其定义和范畴与其他两种类型的差异还不清晰、不精确。抗肿瘤药物类别既可以引起直接肝毒性DILI（如静脉注射使用胺碘酮或甲氨蝶呤），也可以导致间接肝毒性DILI（肿瘤坏死因子拮抗剂以及免疫检查点抑制剂）。异烟肼在治疗乙肝病毒健康携带者的原发疾病过程中可能引起急性肝损伤，同时伴随乙肝病毒复制活跃，这种情况究竟属于特异质肝毒性DILI还是间接肝毒性DILI，区分十分困难。

该文提出的间接肝毒性DILI的概念仍较模糊。首先，基础肝病患者因药物作用能够导致其基础肝病加重，引发肝损伤。这些DILI患者多是伴随基础疾病特别是基础肝病的特殊人群，其肝损伤范畴清晰，容易精准定义，或可作为独立于DILI三种类别的第四类DILI。其次，肿瘤坏死因子拮抗剂、免疫检查点抑制剂导致的免疫性肝损伤是间接肝毒性DILI的常见形式，但这能否与机体免疫活化诱导的特异质型DILI绝对区分，还有待进一步地研究和探讨。

DILI的主要临床表型

Hoofnagle等结合临床观察和既往病例报道，细化了DILI的临床表现和组织学特征，共总结了11种主要临床表型，分别包括急性肝坏死、（肝生化）酶升高、急性肝炎、淤胆性肝炎、混合性肝炎、慢性肝炎、单纯性胆汁淤积、急性脂肪肝/乳酸酸中毒/肝衰竭、非酒精性脂肪肝、肝窦阻塞综合征、结节性再生性增生（表2）。

急性肝坏死是临床上直接肝毒性DILI最常见的表型之一，涉及药物包括超剂量对乙酰氨基酚、阿司匹林、烟酸等，一旦发病表现为暴发性肝炎，严重者可进展至急性肝衰竭甚至死亡；但是此类表型一旦病情好转，恢复速度非常快。

急性肝细胞型肝炎是特异质肝毒性DILI的最常见表型，其症状、病程和组织学改变类似于急性病毒性肝炎，异烟肼、呋喃妥因和双氯芬酸是其常见致病药物；此类表型一旦伴随黄疸，符合Hy’s 法则标准，那么病死率可达10%以上。

3种DILI类型的临床表现模式有较大差异，DILI的不同分类和表型主要因药物而异，尽早识别DILI分类和表型有助于预测疾病结局、改善临床诊疗、确定致病药物，有助于加强对其发病机制的深入认识，为DILI风险防控策略的建立和完善提供重要参考。

表2. 药物性肝损伤的表型

可引起DILI的主要药物

这篇综述对DILI涉及的主要药物类别进行了梳理，同时还对部分重点、热点药物类别和品种进行了分析。在美国，DILI最常涉及的药物品种有阿莫西林-克拉维酸盐、异烟肼、呋喃妥因、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑和米诺环素等，最常涉及的药物种类是抗生素类。抗肿瘤药在相当大比例的患者中可引起转氨酶水平一过性升高，但在个别患者中也会引起黄疸，导致严重肝损伤（如伊马替尼、尼洛替尼、硼替佐米、帕唑帕尼和瑞博西尼）。

根据DILIN研究，在美国可引起DILI的10大最常见药物中，有9个是抗生素。根据中国多中心DILI回顾性研究（“DILI-R”研究），我国可引起DILI的最常见药物也主要是抗生素[2]；但是，中国最常见导致DILI的抗生素中，是以抗结核药物为主，而广谱抗生素居次，这与美国等发达国家显著不同。

值得注意的是，美国DILIN研究提示草药和膳食补充剂（herbal and dietary supplement, HDS）引起的肝损伤比例从2004~2007年的7%~9%增加至2010~2014年的19%~20%。这一变化可能与美国HDS使用量逐年增多有关，同时也反映出这些产品的生产和销售可能缺乏严格的监管。中国的中药、草药、保健品及膳食补充剂使用量巨大，与其相关的DILI占比为26.81%，这是一个不容忽视的问题[2]。

大多数已知的可引起DILI的药物已经广泛应用了几十年。在最常涉及的25种药物中，2000年后上市的药物只有3种（瑞舒伐他汀[2003年]、度洛西汀[2004年]和泰利霉素[2004年]）。比较近期批准的药物较少牵涉到肝损伤的原因尚未明确，但可能反映了以下几方面的改进：药物设计、对毒性作用的临床前筛查以及安全性。

另一个可能的原因是美国食品药品管理局要求加强审查和提高安全性证据标准。当然，还有很大可能是因为DILI主要是特异质型，发生率普遍偏低，很难在短时间、有限人群应用中被发现。因此，基于真实世界大数据的DILI研究，有望发现更多的可能导致DILI的药物，从而更好地指导临床DILI诊断及安全用药。

来自中国的DILI研究进展

目前，DILI是全球安全用药的热点问题，也是国际肝病领域颇具挑战的难题之一。中国作为世界人口大国，DILI流行病学形势、特点和卫生负担有待系统评估。2019年2月，Gastroenterology杂志在线发表了茅益民教授和陈成伟教授领衔完成的《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》（Incidence and Etiology of Drug-Induced Liver Injury in Mainland China），这是我国迄今发表的最大规模的药物性肝损伤流行病学研究，其结果表明：我国普通人群中每年DILI的发生率至少为23.80/10万人，高于西方国家；在中国大陆引起肝损伤的主要药物类别中，中草药和保健品占26.81%，化学药和生物药占73.19%（其中抗结核药占21.99%，抗肿瘤药或免疫调节剂占8.34%）[2]。该论文引起了国内外同行和公众的普遍关注，中药肝损伤的安全性评价再次成为争议的焦点。

中医药为中华民族防病治病做出了重要贡献，但其中药安全性问题也越来越被关注。中草药引起的肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）已成为国内外临床诊疗、药品监管、科学研究和社会讨论的热点话题。针对现今国际药物肝损伤排他性诊断的局限性和HILI的复杂性特点，笔者团队提出并建立了药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”（integrated evidence chain, iEC）[3,4]。

iEC强调中草药应用史和中西药联用情况的调查，并将可疑导致肝损伤中草药的生药学溯源鉴定和质量检测、外来有害物质和污染检测、中草药体内代谢产物检测、体内生物标志物检测、病证毒理学评价等检测手段和指标整合纳入因果关系评价体系中，多维度构建完整证据链，提高HILI诊断的精准性，降低HILI误诊率。以iEC方法学为基础，2016年中华中医药学会制定发布了《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[5]，2018年国家药品监督管理局制定颁布了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》[6]。最近，国际医学科学组织理事会（CIOMS）新拟定的国际药物性肝损伤防控指南采纳iEC，为国际传统药物肝损伤客观评价与风险防控提供了技术指导。

常用中药何首乌是近年来国内外最受关注的肝损伤热点中草药之一。针对何首乌致肝损伤研究，近年来笔者团队通过大规模流行病学调查和病证毒理学研究，发现并证实了何首乌肝毒性为特异质肝损伤及主要易感人群[7]；与中南大学周宏灏教授和欧阳东生教授团队合作，首次发现何首乌致特异质肝损伤易感人群的基因标志物HLA-B*35:01，表明何首乌对绝大多数人群来说是安全的，但对极少数人群有肝损伤风险，从而揭示了何首乌肝损伤主要与机体因素特别是免疫相关的遗传背景有关[8]。在此基础上，我们提出了何首乌特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说（又称“柴-油-火星子”假说）[9]。该研究为科学认识HILI客观性、合理制定其风险防控措施提供了依据，同时将推动中药安全性风险防控策略由“从药找毒”向“精准用药”转变。

参考文献

[1] Hoofnagle JH, Björnsson ES. Drug-induced liver injury — types and phenotypes. N Engl J Med 2019;381:264-73.

[2] Shen T, Liu Y, Shang J, et al. Incidence and etiology of drug-induced liver injury in mainland China. Gastroenterology 2019;156:2230-41.e11.

[3] Wang J, Ma Z, Niu M, et al. Evidence chain-based causality identification in herb-induced liver injury: exemplification of a well-known liver-restorative herb Polygonum multiflorum. Front Med 2015;9:457-67.

[4] Zhu Y, Niu M, Chen J, et al. Hepatobiliary and pancreatic: comparison between Chinese herbal medicine and western medicine-induced liver injury of 1985 patients. J Gastroenterol Hepatol 2016;31:1476-82.

[5] Wang JB, Zhu Y, Bai ZF, et al. Guidelines for the diagnosis and management of herb-induced liver injury. Chin J Integr Med 2018;24:696-706.

[6] Xiao XH, Tang JY, Mao YM, et al. Guidance for the clinical evaluation of traditional Chinese medicine-induced liver injury. Acta Pharmaceutica Sinica B 2019;9:648-58.

[7] Jing J, Wang RL, Zhao XY, et al. Association between the concurrence of pre-existing chronic liver disease and worse prognosis in patients with an herb-Polygonum multiflorum thunb. induced liver injury: a case-control study from a specialised liver disease center in China. BMJ Open 2019;9:e023567. doi: 10.1136/bmjopen-2018-023567.

[8] Li C, Rao T, Chen X, et al. HLA-B*35:01 allele is a potential biomarker for predicting Polygonum multiflorum-induced liver injury in humans. Hepatology 2019;70:346-57.

[9] 柏兆方, 高源, 左晓彬, 等. 免疫调控与特异质型药物性肝损伤发生机制研究进展. 药学学报 2017;52:1019-26.

专家介绍

肖小河研究员，医学博士，博士生导师，解放军总医院第五医学中心原中西医结合诊疗与研究中心主任、全军中医药研究所所长，兼任国家药典委员会委员、中华中医药学会常务理事等。首批全国中医药十大杰出青年、首批全军科技创新领军人才、国家杰出青年科学基金获得者。主要从事药源性肝损伤与安全用药研究。创建以药源性肝损伤为代表的中药临床安全性评价与风险防控技术体系，科学揭示了何首乌等重点中药肝损伤之谜。主持研制系列肝病药物获国家新药证书和临床批文4个。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项。在Hepatology、《中国科学》等权威刊物发表论文330篇，论文总引用超过12000次。