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闲聊基因编辑 精选

已有 6602 次阅读 2016-7-7 18:49 |系统分类:科普集锦

 

不知何时起,基因编辑技术大热,成为生命科学圈子热议话题之一。那么,到底什么是基因编辑呢?在这里尝试用较为通俗的语言来介绍一二(能力有限,不足之处望谅解)。

 

何为基因编辑?简单而言就是为基因(本质是DNA)做手术。为了能更详细的说明这个问题,这里举个可能不太适当的类比。比如,你有一段小肠出现了问题出现临床症状了,现在怎么办呢?采用手术的办法,先把问题小肠切除,然后如果有其它小肠的话,再把切除的这部分去除,也或者直接把两端连接,达到致病目的。同样,如果DNA出问题了(基因突变),也可以采取手术吗?答案是肯定的,但相对于其它手术,这种手术就是微创中的微创了(相对于组织而言,DNA实在是太小太小了)。

手术无非两部分组成,定位和切割,定位不准容易把正常组织切掉(会引起医疗纠纷的哦,当然这里是DNA更大的损伤了),而切不开的话,那就是手术失败了。

最早的策略叫同源重组,利用机体自身的机制进行DNA替换,但是效率不高,提升效率的关键在于先把DNA切开。

现在关键问题就是两个,目的DNA怎么定位?目的DNA怎么切开?

第二个问题相对比较好解决。体内存在一类成为DNA内切酶的分子,可以高效切DNA,所以科学家的焦点围绕在DNA序列识别上。

90年代,科学家发现转录因子具有DNA识别特异性,特别是一类具有特殊结构(锌指)的蛋白含有可以和三个碱基(DNA的成分之一,关键识别点)一一对应的关系,研究人员就创造性把锌指结构根据需要进行组合,然后和负责切的核酸内切酶连起来,形成嵌合体(就是杂合分子),这种技术称为ZFN,实现了第一次提升(由天然酶过度到人工改造酶)。2009年,又出现了TALEN技术,原理和ZFN类似,但比ZFN简单,因为它的原理是一个蛋白结构和一种碱基对应,更易于操作。从实际操作和应用前景而言,TALEN技术远远超过ZFN,但从技术原创性方面而言,则TALEN逊色不少。

                                                                  ZFN技术

 

                            TALEN技术

就在大家畅想是否进一步改进TALEN时(设计更好的碱基识别蛋白质)时,新思维的出现使这种形式出现巨大转变。

2012年,研究人员突然发现,DNA碱基的识别不再需要蛋白质,RNA也可完成,这种技术称为CRISPR-Cas9技术。由于DNARNA识别符合配对原则(A=U/TG=C),是一种简单线性关系,远远简单于原来的蛋白质组合方法,而且也不用融合形成嵌合体,而是RNA分子+DNA内切酶两部分完成。这是基因编辑领域的第二次思维提升(核酸代替蛋白质识别功能),大大降低技术门槛,引起随后全世界科学家的追逐热潮。

                        CRISPR-Cas9技术

既然RNA可识别DNA,那么另一种核酸分子DNA是否也具有这种能力呢?2014年,发现单链DNADNA内切酶联用也可完成DNA手术,但这种DNA内切酶最佳切割所需温度过高(70度),因此无法进一步在细胞内开展工作。2016年发现一种37度的DNA内切酶,联合单链DNA完成细胞内DNA切割,从而大大拓展了基因编辑的技术选择。

总之,基因编辑从大方面而言,就一种,那就是靶向DNA内切酶切割,进一步可分为两大类:一类是蛋白质识别的嵌合酶,一类是核酸(RNA/DNA)引导的核酸内切酶(见下图)。

 

                                                                                                           基因编辑技术分类

 

基因编辑技术研究历程

 

 



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